Quando pensiamo a questa classe pensiamo subito ad una patologia che è il disturbo bipolare. Cos'è il disturbo bipolare? In termini molto semplici nel disturbo bipolare c'è un'alternanza, almeno un a volta nella vita, di episodi affettivi differenti, vale a dire del tono dell'umore; in questi pazienti l'umore non è mai stabile, ma presenta delle oscillazioni: può andare in giù in modo intenso e per un certo periodo di tempo e questo è l'episodio depressivo, che può essere anche un episodio depressivo maggiore; l'episodio in un certo senso opposto è l'episodio maniacale, quello in cui il tono dell'umore è molto più elevato e si mantiene per un certo periodo di tempo. Ci può essere però una lieve mania, una ipomania ed anche degli strani disturbi misti, in cui nello stesso episodio ci sono sia sintomi depressivi che maniacali.
L'episodio depressivo secondo il DSM, si caratterizza per questi sintomi che sono:
1. Umore depresso, naturalmente, cioè senza un episodio luttuoso che scatena un fatto depressivo, per es. se ho una perdita (di soldi, del lavoro, del coniuge, di una madre, di un figlio) posso avere una depressione reattiva.
2. Perdita di interesse per qualunque piacere
3. Diminuzione o Aumento di peso;
4. Diminuzione o Aumento di appetito
5. Insonnia o, in quelle forme stagionali, ipersonnia;
6. Agitazione o rallentamento;
7. Sentimenti di autosvalutazione fino all'ideazione del suicidio.
In un paziente con disturbo bipolare i sintomi sono esattamente gli stessi, tanto che se si presenta a noi una persona di 25 anni che ha un episodio di questo tipo, io non è che posso dire che è un bipolare, dico che avrà la depressione maggiore; se poi nella vita avrà anche degli episodi maniacali allora potrò dire che l'episodio depressivo faceva parte di un disturbo bipolare.
1. Stima eccessiva di sè;
2. Il paziente ha idee di grandiosità, fino ad avere dei veri e propri deliri di grandezza. Crede di riuscire a fare qualsiasi cosa, non conosce ostacoli. E' una persona in pieno benessere, almeno per lui;
3. Dorme poco, solo che non soffre di insonnia. Mentre i depresso insonne soffre quando non dorme; il maniacale sta benissimo; non vuole dormire, perchè gli piace essere attivo, fare tante cose, quindi il dormire 2, 3 ore a notte non gli crea alcun problema.
4. Spesso è un soggetto logorroico. Parla talmente tanto, che perde il filo del discorso e ha quel sintomo che si chiama "fuga delle idee", cioè è un soggetto che mentre parla di una cosa, subito cambia argomento e cosi via. Sono soggetti distraibili.
5. Hanno un'attività molto aumentata. Ora questa aumentata attività può essere utile se il soggetto è in fase ipomaniacale, ma se il soggetto è in piena fase maniacale quella è un'attività disordinata: inizia una cosa, ne fa un'altra, è agitato, non vuole essere infastidito e se si cerca di fargli capire che sta andando oltre, lui reagisce in modo esagerato.
6. Ha una certa tendenza alla giocosità, alla goliardia, per cui tende a fare battute e a un certo punto va oltre e tende a fare spese eccessive, sperperando il proprio patrimonio.
Questo è l'episodio maniacale, però il paziente può soffrire di disturbo ipomaniacale: si tratta di pazienti che hanno sicurezza in se stessi, qualche idea di grandezza, sono semore positivi ed ottimisti e questo naturalmente può essere vantaggioso.
Il paziente bipolare presenta l'alternanza tra maniacalità e depressione. Però ci sono delle varianti.
Possiamo avere un paziente che presenta episodi maniacali o ipomaniacali associati a depressione maggiore, paziente bipolare tipo 2. Questi presenta una condizione chiamata ciclotimia, che non è una vera e propria patologia, è una via di mezzo per cui un soggetto alterna momenti lievi di euforia e momenti di depressione. Di questi individui ve ne sono tanti, anche lepersone di successo sono ciclotimici, perchè nelle nelle fasi di euforia e/o mania si sentono bene e riescono a fare più dei soggetti normali, poi hanno un momento giù, ma subito lo superano; quindi il disturbo bipolare è tante cose, quello più grave è il disturbo bipolare tipo 1, cioè alternanza, ma non netta, ovvero un episodio depressivo e uno maniacale, ma ci possono essere 3 episodi depressivi e uno maniacale o il contrario.
Nella storia di vita di un disturbo bipolare, tra un episodio e l'altro il paziente può godere di tono dell'umore normale. Quindi questa è una patologia psichiatrica episodica, dove il soggetto ha i sintomi quando ha l'episodio, quando è fuori dall'episodio sta bene. In sostanza il paziente bipolare presenta delle fasi, cosa che all'inizio non puoi capire, perchè se all'inizio hai due fasi e sono solo depressive, tu pensi è solo depresso; poi c'è una fase maniacale o ipomaniacale e allora capisci che rientra nel disturbo bipolare.
La fase maniacale può essere pericolosa, perchè può essere una di quelle condizioni per le quali è previsto il trattamento Sanitario Obbligatorio (TSO).
Il paziente viene ricoverato per le cure necessarie su disposizione di 2 medici perchè rifiuta le cure e nega la sua condizione di maniaco. Il paziente riferisce di stare bene, è contento, giocoso, ma spesso diventa violento; talvolta sperpera denaro e diventa un problema per la famiglia. Inoltre dopo la fase maniacale, la fase depressiva diventa pericolosa, per il rischio di suicidio, perchè molti bipolari commettono suicidio. Quando hanno una fase depressiva, questo è un rischio particolarmente elevato. Le tendenze suicide è stato visto avere una componente genetica ancora più importante della schizofrenia. Sono famiglie in cui più componenti hanno commesso suicidio.
Il disturbo presenta due componenti, biologica e genetica: si tratta di alterazioni neurotrasmettitoriali, specifiche del cervello, non evidenziabili macroscopicamente, però evidenziabili, ovviamente come reperti autoptici o anche con le moderne tecniche di brain imagin..
Cosa succede nel cervello bipolare?
Accade che, episodio dopo episodio, si ha una diminuzione del volume di alcune zone, la corteccia prefrontale e l'ippocampo. Queste zone hanno una diminuzione piccola, non importantissima e una lievissima atrofia, ma quello che cambia in queste zone è che si riduce i l numero di neuroni, si riduce la grandezza di neuroni e anche delle cellule gliali.
Quali sono i sistemi neurotramettitoriali sono coinvolti?
Sono coinvolti molti sistemi neurotrasmettitoriali. Possiamo prendere in considerazione la dopamina, la serotonina.
Il farmaco per eccellenza, lo stabilizzatore dell'umore per eccellenza è il Litio. Inoltre anche gli anti-epilettici, in particolare, Carbamazepina e Valproato, ma anche il nuovo anti-epilettico, Lamotrigina, possono essere usati in alcune fasi del disturbo bipolare. Ancora gli anti-psicotici li possiamo usare nel disturbo bipolare, ma li possiamo usare soprattutto nella fase maniacale, oppure addirittura anche nella fase depressiva. Ancora gli anti-depressivi, li usiamo nelle fasi depressive, ma occorre prestare attenzione al fatto che possano causare un viraggio verso un episodio maniacale.
Farmaco di prima linea è il litio, mentre farmaci di seconda linea sono il Valproato, Carbamazepina e Lamotrigina.
Farmaci di associazione: Anti-psicotici e Antidepressivi a seconda delle fasi possono dare benefici terapeutici ma è palese che un disturbo ha delle fasi opposte, e che difficilmente un farmaco sarà adatto per entrambe.
Ovviamente è difficile avere un farmaco che sia indicato per tutte e due le fasi; di solito per stabilizzatore si intende un farmaco che vada bene per una delle due fasi e per il mantenimento, per esempio il litio, gli anti-psicotici, gli anti-depressivi.
Il litio verosimilmente stabilizza il tono dell'umore:
1. Attraverso un'azione sui canali ionici, stabilizzandoli, il che potrebbe far pensare che la fase maniacale è paragonabili ad una forma di epilessia, ma riferita al tono dell'umore, cioè determina un'iperattività neuronale, che si corregge con un farmaco bloccando i canali per il sodio, per il calcio, per il magnesio;
2. Sicuramente c'è un'azione sulla regolazione dei sistemi neurotrasmettitoriali
3. gli stabilizzanti dell'umore alla lunga aumentano i fattori neurotrofici, che possono contribuire a stabilizzare il cervello del paziente.
I sali di litio costituiscono il farmaco base per il disturbo bipolare. Il Litio è un catione monovalente. Si trova nelle rocce, nelle acque, è noto da sempre. Il Litio fu introdotto da uno psichiatra, prima ancora dell'introduzione della clorpromazina, solo che non ebbe successo perchè venne usato in Australia, molte persone ritenevano fosse una sostanza tossica. Il vero successo di questo farmaco venne negli anni '60, quando si diffuse in tutto il mondo. Del Litio sappiamo che è efficace nella mania e nella prevenzione del disturbo bipolare. Poco efficace nella depressione maggiore. Il Litio è un elemento che esiste in vendita come sale e quello che viene utilizzato da noi è il Carbonato di Litio.
Farmacocinetica
Il Litio viene assunto per via orale e si distribuisce lentamente nel cervello e, una cosa importante, essendo un elemento semplice, come il Calcio, il Magnesio o il Sodio, non viene metabolizzato, non può avere un metabolismo, perchè è un elemento essenziale, quindi viene eliminato per via renale: se il paziente ha una insufficienza renale ne eliminerà di meno. Il Litio compete con il sodio, quindi a livello renale si trattiene sodio ed anche acqua, ma se vogliamo eliminare acqua coi diuretici, i diuretici agiscono non assorbendo sodio, il sodio rimane nella pre-urina e si porta l'acqua. Ora siccome sodio e litio competono, se io sto prendendo il Litio e prendo anche un diuretico succede che il Sodio fuoriesce, ma il Litio Io trattengo e questo può creare una ridotta eliminazione del farmaco.
Meccanismo d'azione
Presumibilmente il Litio influenza i canali ionici. Probabilmente la sua natura da catione monovalente lo fa entrare in competizione con altri cationi, sostituendoli, se assunti in quantità eccedenti alla frazione fisiologica come avviene nella somministrazione del farmaco. I cationi con i quali entra in competizione possono essere il sodio, il calcio, il magnesio, il potassio, quindi anche ioni bivalenti. Una cosa che è nota da tempo è che il Litio compete con il Magnesio. Il Magnesio, come tutti gli ioni, ha una serie di azioni come quella di garantire la stabilità elettrica, ma a volte gli ioni assumono un ruolo importante nelle attività enzimatiche, fungendo come cofattori. Il Magnesio è un importante cofattore, ovvero una sostanza che accelera le reazioni chimiche catalizzate dagli enzimi, dell'ATPasi, coinvolto nella trasduzione del segnale: converte l'ATP in cAMP. Più Magnesio c'è più questo enzima funziona. Il Litio, quando Io assumiamo come farmaco, va sull'ATPasi, spiazza il Magnesio e l'ATPasi funziona di meno. Questa è un'attività nota del Litio. Poi probabilmente influenza la trasmissione e sembra che il Litio riduca tutto ciò che è eccitatorio, quindi riduce la dopamina e il glutammato, mentre potenzia il GABA, cioè agisce quasi come un anti-epilettico, potenziando la trasmissione GABAergica ed inibendo quella glutammaergica, però non attraverso dei meccanismi recettoriali, quindi non sono dei meccanismi facilmente identificabili.
Il Litio inoltre possiede la capacità di attivare geni che sintetizzano per fattori neurotrofici, allo stesso modo degli antidepressivi. Quindi la nostra ipotesi alla fine è che il nostro paziente bipolare, che ha una lieve riduzione del volume delle zone dell'ippocampo e della corteccia pre-frontale, trattato con il Litio, abbia un aumentato trofismo di queste zone. Le altre sono ipotesi affascinanti, ma ancora un pochino da verificare.
Il Litio ha una serie di effetti indesiderati che dobbiamo conoscere, perchè se li conosciamo li possiamo evitare:
1. Effetti neurologici dose-dipendenti: tremori;
2. Nausea, vomito (segno iniziale di tossicità);
3. Poliuria (soprattutto nelle fasi iniziali dell'assunzione), dovuta all'aumentata escrezione di sodio. L'escrezione di acqua e quindi l'aumento del volume di urine è controllato dall'ADH. L'attività dell'ADH a livello renale è controllato dall'adenilato ciclasi (ATPasi), che è Magnesio dipendente, per cui l'assunzione di Litio porta alla disattivazione di questo enzima, l'ormone funziona di meno e viene persa più acqua. Quindi Diabete Insipido Iatrogeno. Con i l tempo questo effetto si attenua.
4. Polidipsia, correlata alla poliuria.
5. Con il tempo il Litio può causare un vero e proprio danno renale, che ne impedisce l'escrezione. Si instaura un ciclo vizioso secondo cui la quota di Litio che rimane in circolo, sempre maggiore, causa danni ancora più estesi al rene.
6. Aumento di peso, come gli altri anti-psicotici;
7. Causa ipotiroidismo. perchè il TSH agisce a livello tiroideo sempre attraverso l'adenilato ciclasi inibita dal Litio. Avremo quindi prima un gozzo eutiroideo, poi un gozzo ipotiroideo.
8. Può dare qualche problema cardiaco;
9. Leucocitosi, e questo è importante saperlo, perchè può mascherare delle situazioni, delle infezioni che possono passare così misconosciute. Gli effetti renali possono gradualmente portare ad una intossicazione: questo perchè se non viene riconosciuto il danno renale la stessa dose di Litio che posso continuare ad assumere, proprio perchè avrà una permanenza in circolo maggiore, avrà un effetto più marcato e i sintomi da tossicità andranno man mano intensificandosi. I livelli di Litio in circolo possiedono una perfetta corrispondenza con l'intensità dei sintomi da tossicità, che cominciano a manifestarsi per valori al di sopra di 1,5 e se non ci si accorge della ridotta funzione renale dai tremori si passa all'incoordinazione motoria, per arrivare all'insufficienza renale. Altra cosa importante è distinguere questo tipo di intossicazione da quella da antidepressivi. L'intossicazione da antidepressivi è un'intossicazione voluta, volontaria. Il Litio non è un farmaco che piace. Altra cosa importante è l'assunzione del Litio in associazione con altri farmaci come i diuretici tiazidici: in questo caso il rischio è quello di accumulare Litio. Il Litio è un farmaco teratogeno. Gli altri anti-psicotici non sono farmaci teratogeni
Il Litio si, possiede un potenziale teratogeno che si manifesta con una sindrome cardiaca che si chiama Sindrome o Anomalia di Ebstein, che è un'anomalia della valvola tricuspide, che appare dislocata nel ventricolo destro. Non è una anomalia frequentissima, si può verificare anche come malformazione isolata, senza causa apparente, però è più frequente nelle madri che hanno assunto Litio durante la gravidanza. Va quindi evitato nelle prime fasi della gravidanza.
Il suo uso è nella prevenzione degli episodi maniacali e prevenzione degli episodi maniacali e depressivi. Quindi è indicato nel paziente bipolare se ha un episodio maniacale e quando ha superato ltale episodio e si trova in una situazione di equilibrio, viene somministrato per prevenire nuovi episodi. C'è un problema: il paziente maniacale di solito è un paziente irrequieto, che non vuole essere trattato perchè rifiuta le cure.
In questi casi bisogna procedere con il TSO e somministrare un sedativo, che permetta di controllare l'episodio maniacale, in genere farmaci sedativi o tranquillanti minori come le benzodiazepine azotate e antipsicotici. Solo dopo la fase acuta, quando il paziente si tranquillizza si somministra il Litio, perchè non si tratta di un farmaco d'attacco, ma solo per stabilizzare il paziente.
Il Litio nel sangue deve essere somministrato con un range terapeutico ristretto, perchè viceversa diventa tossico e quindi il paziente che riceve Litio deve controllare, attraverso una serie di esami (uno di questi è la litiemia). Altri esami che deve fare il paziente prima di cominciare il trattamento con Litio è il calcolo del GFR, gli ormoni tiroidei, l'emocromo. l'ECG, l'EEG per valutare le possibili tossicità annesse al farmaco. Quindi il paziente è un paziente che deve essere seguito per tutto il tempo di assunzione del farmaco. Velocemente andiamo a vedere altre molecole che sono oggi chiamate stabilizzatori dell'umore, ma che sono anti-epilettici, la Carbamazepina, usato anche nella nevralgia del trigemino.
Il meccanismo d'azione è quello classico degli anti-epilettici, ovvero causa il blocco dei canali del sodio. Lla Carbamazepina, come il Fenobarbital e la Fenitoina, sono induttore del metabolismo per cui aumentano gli enzimi del metabolismo. La Carbamazepina si usa nelle stesse condizioni del Litio, solo che rappresenta un'alternativa al Litio, nel senso che se un paziente non può prendere il Litio, perchè è ipotiroideo o ha un'insufficienza renale, può assumere la Carbamazepina. Lo stesso vale per questa altra molecola: l'acido valproico. Anche questo agisce sui canali del sodio, non è un induttore del metabolismo, ha alcuni effetti collaterali simili al Litio: tremori, aumento di peso e in più ha il rischio di una epatite fulminante (aumento delle transaminasi).
L'ultimo stabilizzatore è la Lamotrigina, un nuovo anti-epilettico, che ha una serie di meccanismi e dal punto di vista della tollerabilità è importante ricordare il rash cutaneo, che pur essendo un effetto non dose-dipendente, in questi pazienti è un effetto più frequente se arriviamo alla dose massima. La Lamotrigina ha una caratteristica clinica particolare: questo farmaco va bene nella depressione bipolare e in quei disturbi bipolari in cui ci sono molte fasi depressive. Quindi effetto opposto ai primi due anti-epilettici. Il paziente bipolare di sesso femminile purtroppo è svantaggiato, perchè tutti i farmaci che prende sono teratogeni.
Gli altri farmaci che possiamo usare, ma che non rientrano nella categoria degli stabilizzatori dell'umore sono gli anti-psicotici e gli antidepressivi. Questi farmaci possono essere usati durante le fasi maniacali o di depressione maggiore per superare l'episodio, ma devono essere associati al litio. In un paziente che tende ad avere più frequentemente delle fasi maniacali posso far assumere delle piccole dosi di anti-psicotico in associazione al Litio, ad esempio. L'uso degli antidepressivi invece deve essere controllato, perchè un loro eccesso durante la risoluzione di una fase depressiva potrebbe causare l'insorgenza di una fase maniacale. Per ovviare a questo problema anche qui durante la fase di mantenimento, in un paziente che presenta molte fasi depressive, gli antidepressivi possono essere dati in associazione con il Litio.
Per concludere vediamo le fasi del trattamento. 3 situazioni:
1. Paziente in fase maniacale: Litio + valproato/carbamazepina, però all'esordio dell'episodio non lo possiamo dare perchè il paziente non lo prende e allora associamo un antipsicotico o una benzodiazepina azotata per controllare l'agitazione.
2. Paziente in fase di mantenimento: Litio oppure Litio + antipsicotico/antidepressivo.
3. Paziente in fase depressiva: Antidepressivo + Litio.
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