appunti del dott. Claudio Italiano
Il controllo del profilo lipidico completo (colesterolo totale, colesterolo HDL
e trigliceridi) deve essere effettuato almeno annualmente e a intervalli di tempo
più ravvicinati in caso di mancato raggiungimento dell’obiettivo terapeutico. (Livello
della prova III, Forza della raccomandazione B). Il rapporto apoB/apoA1 può
costituire un ulteriore indice di rischio cardiovascolare nel diabetico (rischio
elevato: uomini > 0,9, donne >0,8). (Livello della prova III, Forza della raccomandazione
B)
Il colesterolo LDL deve essere considerato l’obiettivo primario della terapia e l’obiettivo terapeutico da raggiungere è rappresentato da valori < 100 mg/dl. ( Livello della prova I, Forza della raccomandazione A)
Nei diabetici con malattia cardiovascolare e fattori multipli di rischio cardiovascolare non correggibili, valori di colesterolo LDL < >70 mg/dl possono rappresentare un obiettivo terapeutico opzinale. (Livello della prova II, Forza della raccomandazione B). Ulteriore obiettivi della terapia sono il raggiungimento di valori di trigliceridi < 150 mg/dl e di colesterolo HDL >40 mg/dl nell’uomo e > 50 mg/dl nella donna. (Livello della prova III, Forza della raccomandazione B). Il colesterolo non HDL può essere utilizzato come obiettivo secondario (30 mg in più rispetto ai valori di colesterolo LDL) in particolare nei diabetici con trigliceridemia superiore a 200 mg/dl. (Livello della prova III, Forza della raccomandazione B)
Anche i valori di apoB (<90 mg/dl o 80 mg/dl nei pazienti a rischio molto elevato) possono essere utilizzati come obiettivo secondario in particolare nei pazienti con trigliceridemia >200 mg/dl tenendo, però, presente che ci sono dei costi aggiuntivi e che le metodiche di dosaggio non sono ancora uniformemente standardizzate. (Livello della prova III, Forza della raccomandazione C)
Nei diabetici con dislipidemia sono fondamentali le modificazioni dello stile di vita (dieta povera di grassi saturi e colesterolo, ricca di fibre, incremento dell’attività fisica) e la correzione di tutti i fattori di rischio cardiovascolare (ottimizzazione del compenso glicemico e della pressione arteriosa, sospensione del fumo). (Livello della prova I, Forza della raccomandazione A). Le statine sono i farmaci di prima scelta per la prevenzione della malattia cardiovascolare. (Livello della prova I, Forza della raccomandazione A). Nei diabetici a elevato rischio cardiovascolare (presenza di malattia cardiovascolare o > 40 anni e uno o più fattori di rischio cardiovascolare) la terapia farmacologia ipolipemizzante deve essere aggiunta alle modifiche dello stile di vita indipendentemente dal valore di colesterolo LDL. (Livello della prova I, Forza della raccomandazione A).
Nei diabetici di età<40 anni e nessun fattore aggiuntivo di rischio cardiovascolare, la terapia farmacologica con statine in aggiunta alle variazioni dello stile di vita è indicata per valori di colesterolo LDL >130mg/dl con l’intento di raggiungere l’obiettivo terapeutico. (Livello della prova III, Forza della raccomandazione B). Nei diabetici con ipertrigliceridemia, sia in prevenzione primaria sia in secondaria e con valori ottimali di colesterolo LDL la terapia con fibrati può essere presa in considerazione. (Livello della prova II, Forza della raccomandazione B). L’associazione statina e fibrato può essere presa in considerazione per raggiungere gli obiettivi terapeutici, ma non è al momento supportata da studi di intervento con endpoint finali.
L’alterazione
lipidica più comune e più tipica del diabete è rappresentata dall’ipertrigliceridemia,
che si associa ad altre alterazioni strettamente interrelate dal punto di vista
fisiopatologico, quali diminuzione del colesterolo HDL, aumento delle LDL e HDL
più piccole e dense, aumento delle lipoproteine ricche in trigliceridi in fase postprandiale.
L’insieme di queste alterazioni costituisce la cosiddetta “dislipidemia diabetica”,
che sicuramente contribuisce all’aumentato rischio cardiovascolare caratteristico
dei diabetici. Comunque, anche se l’aumento del colesterolo LDL non è strettamente
dipendente dalla presenza del diabete, esso rimane il principale fattore lipidico
di rischio cardiovascolare anche nel paziente diabetico. Nel tentativo di tener
conto sia del colesterolo LDL sia delle altre alterazioni lipidiche più tipiche
del diabete, al fine di meglio definire il rischio cardiovascolare della malattia,
sono stati proposti altri indici, quali il colesterolo non HDL e, più recentemente,
il rapporto apo B/apoA1. Costi ancora abbastanza elevati e problemi di standardizzazione
delle metodiche rendono ancora difficile l’utilizzo su larga scala di quest’ultimo.
Secondo gli Annali AMD 2006 nei Servizi di Diabetologia italiani è stata eseguita
almeno una valutazione del profilo lipidico nell’ultimo anno nel 63% dei diabetici:
di questi solo il 30% presenta valori di colesterolo LDL < 100 mg. Tra i diabetici
in trattamento ipolipemizzante, inoltre, il 32% presenta valori di colesterolo LDL
> 130 mg. Dallo studio DAI si ricava come solo il 28% dei diabetici italiani con
malattia cardiovascolare seguiti presso 201 Servizi di Diabetologia negli anni 1998‑1999
sia stato trattato con statine. Il confronto tra la coorte del 1988 e quella del
2000 del Casale Monferrato Study mostra, tuttavia, un miglioramento nel tempo: nell’anno
2000, infatti, i diabetici avevano una probabilità del 30% inferiore di presentare
valori di colesterolo LDL < 100 mg/dl rispetto all’anno 1988. Altri studi sull’argomento,
come lo studio Mind.it dimostrano che anche negli anni Duemila i pazienti diabetici
non a target per il colesterolo LDL sono ancora oltre l’80%.Evidenze scientifiche
sull’efficacia del trattamento ipolipidemizzante Numerosi trial clinici hanno fornito
evidenze scientifiche molto forti sull’efficacia del trattamento ipocolesterolemizzante,
in particolare con statine, nella popolazione generale – sia in prevenzione primaria
sia in quella secondaria – e anche in soggetti apparentemente sani ma con valori
aumentati della proteina C reattiva. Gli studi effettuati nella popolazione diabetica
sono, invece, in numero inferiore. Due metanalisi di tali studi, però, una del 2006
e una del 2008, dimostrano che la riduzione di 1 mmol di colesterolo LDL induce
nei diabetici effetti almeno pari a quelli ottenuti nei non diabetici: riduzione
significativa della mortalità totale (9% nei diabetici vs. 13% nei non diabetici),
di quella cardiovascolare (13 vs. 18%) e degli eventi cardiovascolari (21% per entrambi).
Inoltre, la riduzione sia del rischio relativo sia assoluto è significativa, indipendentemente
dal livello di colesterolo LDL iniziale, ed è presente sia in prevenzione primaria
che secondaria. Ovviamente, nella valutazione della ricaduta pratica di questi risultati,
due considerazioni devono essere fatte: 1) il numero di pazienti da trattare (NNT)
è decisamente più alto in prevenzione primaria (NNT 37) che in prevenzione secondaria
(NNT 15); 2) tutti i pazienti diabetici in prevenzione primaria che hanno partecipato
agli studi considerati in queste metanalisi avevano un elevato rischio cardiovascolare
(> 20% a 10 anni). Dalla metanalisi più recente risulta anche che il pur piccolo
gruppo di pazienti con diabete tipo 1 studiato riceve un beneficio significativo,
in termini di diminuzione degli eventi cardiovascolari, dalla riduzione del colesterolo
LDL. Pertanto, anche se i dati non sono ancora altrettanto forti, sembra che anche
il paziente con diabete tipo 1 debba essere trattato, specie se in presenza di altri
fattori di rischio cardiovascolare, allo stesso modo del paziente con diabete tipo
2.
Sulla base dei risultati ottenuti negli studi di intervento le principali linee-guida sull’argomento sono concordi nell’indicare come obiettivo ottimale, per quanto riguarda il colesterolo LDL, un valore < 100mg/dl per tutti i diabetici sia in prevenzione primaria che secondaria. Nei pazienti in prevenzione secondaria a rischio cardiovascolare molto elevato per la copresenza di altri fattori di rischio, livelli di colesterolo LDL ancora più bassi (< 70 mg/dl) potrebbero rappresentare un’opzione terapeutica aggiuntiva. Dal punto di vista terapeutico, le linee-guida concordano nel considerare le statine come farmaci di prima scelta. La combinazione di statine con altri agenti ipolipemizzanti, come l’ezetimibe, può consentire il raggiungimento dell’obiettivo terapeutico utilizzando una dose inferiore di statina, ma non sono disponibili al momento studi di intervento che abbiano dimostrato una superiorità di tale associazione nella prevenzione degli eventi cardiovascolari. Anche se sulla base di numerosi studi epidemiologici sia l’ipertrigliceridemia che i bassi livelli di colesterolo HDL sono da considerarsi fattori di rischio cardiovascolare indipendenti, mancano, a tutt’oggi, evidenze scientifiche solide sull’efficacia del loro trattamento nel ridurre gli eventi cardiovascolari, in particolare in prevenzione primaria. Nello studio FIELD, specificamente disegnato per valutare la terapia con fenofibrato vs. placebo nei diabetici tipo 2 (colesterolemia totale compresa tra 115 e 250 mg/dl; rapporto colesterolo totale/colesterolo HDL > 4; trigliceridi > 90 mg/dl) la terapia con fenofibrato ha ridotto non significativamente l’incidenza dell’endpoint primario (IMA fatale e non fatale, morte per eventi coronarici acuti): HR 0,89 (IC 95% 0,75 ‑1,05). È possibile che tali risultati siano attribuibili alla maggiore frequenza di trattamento con statine nel braccio di controllo rispetto al gruppo in farmaco attivo, ma, comunque, lo studio non fornisce evidenze di livello sufficiente sul ruolo dei fibrati nella prevenzione cardiovascolare dei diabetici. Una recente metanalisi degli studi di intervento con fibrati nei pazienti diabetici mostra una riduzione significativa solo dell’infarto miocardio non fatale. Nella pratica clinica, essendo il colesterolo LDL il primo obiettivo terapeutico, spesso la terapia con farmaci ipotrigliceridemizzanti – in primis i fibrati – dovrebbe essere associata alla terapia con statine. I dati sulla sicurezza di tale associazione, specie in relazione al rischio di miopatia, non sono definitivi, anche se lo stesso studio FIELD e altri di più breve durata sembrerebbero indicare che l’aggiunta, in particolare, del fenofibrato alle statine non aumenti il rischio di eventi avversi.