Aggiornamento 2020
Una persona con il diabete, con sindrome metabolica oppure una persona con i lipidi nel sangue elevati (ipercolesterolemie e ipertrigliceridemia) tende ad infarcire di grasso il proprio fegato, andando incontro ad una forma di epatopatia che noi chiamiamo NAFLD, che si caratterizza per il fenomeno del "ballooning" dell'epatocita e movimento degli indici di citolisi e colestasi che spesso risultano alterati; non si tratta di documentare abuso di alcool, perchè facciamo riferimento al danno epatico che consegue ad alterazioni metaboliche ed insulinoresistenza.
La diagnosi di NAFLD richiede la esclusione sia di cause secondarie ed esclusione di un consumo di alcool superiore a g 20/die per le donne, g 30/die per gli uomini
Vediamo di che cosa parliamo.
Essa è repertata all'ecografia nei pazienti con:
- Sindrome metabolica: 59%
- Diabete: 69% se si esegue ecografia ma fino al 87% in caso di biopsia
- Nelle obesità severe: 90%
- Nelle dislipidemia: 50%
Prevalenza della NASH nella popolazione generale: 3-5%
Prevalenza NASH fra i diabetici: 25% - 30%
Prevalenza NASH fra gli obesi: 35%
Caratteristiche istologiche epatiche comuni della NAFLD sono:
Steatosi macrovescicolare
Infiammazione parenchimale
Necrosi epatocitaria
Degenerazione palloniforme degli epatociti
Caratteristiche non comuni della NAFLD sono:
Fibrosi perivenulare, perisinusoidale e periportale
Corpi di Mallory
Nuclei glicogenati
Corpi di Councilman
Lipogranulomi
Depositi di ferro
Clinicamente la NAFLD, (alterazione delle transaminasi associata a steatosi all'ecografia, a genesi non virale e non alcolica), presenta uno spettro variabile di elementi clinici e laboratoristici, che però non permettono di distinguere le sue due entità essenziali, la sola steatosi e la NASH, condizione questa molto più severa e prognosticamente molto differente. Dal punto di vista diagnostico, sia l'ecografia che altre tecniche radiologiche più sofisticate e più costose (come la RMN) sono sensibili nel rilevare steatosi ma inadeguate ad identificare gli elementi propri della NASH.
Pertanto la diagnosi delle varie forme di NAFLD è oggi affidata alla biopsia epatica nei casi più complessi.
I trigliceridi accumulati nell'epatocita provengono da tre fonti:
1)Acidi grassi della dieta (15%)
2)Acidi grassi rilasciati dalla lipolisi del tessuto adiposo (60-80%)
3) Lipogenesi de novo (26% NAFLD vs 5% fegato sano)
La lipogenesi de novo è strettamente regolata da diversi recettori nucleari e fattori di trascrizione citoplasmica: il liver X receptor (LXR) che media la sintesi epatica di acidi grassi; il farnesoid X receptor (FXR), che interferisce con l'assemblaggio delle VLDL ed aumenta la clearance dei trigliceridi, la famiglia dei peroxisome proliferator activated receptors (PPARs). PPAR-alfa regola la ossidazione degli acidi grassi, PPAR-gamma ha una funzione antinfiammatoria, PPAR-delta sopprime la lipogenesi epatica e riduce la esprssione di geni pro-infiammatori e fibrotici.
Ne deriva uno stress ossidativo causato da:
- Iperinsulinismo (direttamente mediante produzione di ROS ed indirettamente mediante riduzione della capacità ossidativa mitocondriale da insulinoresistenza)
- Colesterolo libero (effetto lipotossico)
- nei pazienti diabetici, i prodotti di glicosilazione (AGEs, advanced glycation end products) Alterazioni del microbiota intestinale e della permeabilità intestinale determinano una inappropriata attivazione delle cellule immunitarie, in particolare della immunità innata, con attivazione di citochine infiammatorie
D'altra parte, poiché la biopsia è utile non soltanto per ricercare la presenza di steatosi e di flogosi, ma soprattutto per la stadiazione della fibrosi sino alla cirrosi, molto interesse si sta oggi sviluppando attorno ad altre opzioni "non invasive" per la determinazione della fibrosi, quali gli score biochimici (in particolare il NAFLD Fibrosis Score) e elastografia epatica (FibroScan). Tali metodiche, validate in pazienti con epatite cronica da virus C probabilmente limiteranno in futuro l'uso della biopsia a fini di stadiazione anche in pazienti con NAFLD.
Sebbene nel contesto dall'enorme iceberg della NAFLD, e al di fuori del supporto istologico non applicabile su larga scala, non sia affatto agevole distinguere i pazienti con steatosi semplice da quelli con steatoepatite (NASH), e poiché tale distinzione assume importanza dal punto di vista prognostico, è bene sottolineare alcuni elementi clinici distintivi.
La ipotesi dei 2-hit (insulti) afferma che la disregolazione del metabolismo degli acidi grassi secondaria ad insulino resistenza dia luogo a steatosi, che è associata a diversi adattamenti cellulari ed alterazioni del signalling intra- ed extra cellulare che rendono gli epatociti vulnerabili ad un secondo hit.
Quest'ultimo può essere causato da una o più perturbazioni ambientali o genetiche che causano necrosi ed infiammazione epatocitaria. In una minoranza di casi viene attivata una cascata fibrogenica che conduce direttamente alla cirrosi.
Vi concorrono anche fattori genetici:
Fattori genetici:
- microRNA (epigenetica)
- patatin-like phosholipase domain-containing 3 (PNPLA3) variante I148M
- transmembrane 6 superfamily member 2 (TM6SF2) variante E167K
Stadio 1 : fibrosi perisinusoidale/pericellulare focale o estesa nella zona
3
Stadio 2: fibrosi perisinusoidale/pericellulare nella zona 3 con fibrosi periportale,
focale o estesa
Stadio 3: fibrosi perisinusoidale/pericellulare e fibrosi portale della zona 3
con fibrosi a ponte, focale o estesa
Stadio 4: cirrosi
La steatosi semplice è il risultato dell'accumulo di grasso nell'epatocita, sotto forma principalmente di trigliceridi, in una percentuale superiore al 5% del peso del fegato e rappresenta la parte nettamente prevalente nel contesto della popolazione dei pazienti con NAFLD. In uno studio cross-sectional italiano, lo studio Dyonisos, la prevalenza di steatosi ecografica nel gruppo dei non consumatori di alcol è risultata del 25% in soggetti con sospetta malattia epatica (alterazioni di ALT e/o GGT) e del 20% in soggetti senza alcun segno biochimico di malattia epatica.
La steatosi non è una condizione ad andamento evolutivo.
In diverse serie di soggetti seguiti per anni con biopsie ripetute, almeno la metà dei pazienti non mostrava alcuna progressione, mentre l'evolutività nel restante 50% era appannaggio di soggetti con NASH ab initio. La steatosi semplice è sostanzialmente asintomatica. è frequente la presenza di epatomegalia. Dal punto di vista laboratoristico lo spettro è vario; spesso non vi è alterazione degli enzimi epatici e, quando presente, non vi è in genere inversione del rapporto AST/ALT.
Spesso la sola alterazione biochimica è rappresentata dall'incremento isolato della GGT. Rispetto ai pazienti con NASH vi è minor severità delle anomalie metaboliche e una minor prevalenza dei criteri per la sindrome metabolica. Può anche non esservi alcuna anomalia metabolica ma è noto che, in presenza di ipertransaminasemia, vi è aumentato rischio di sviluppare diabete, ipertensione e dislipidemia alcuni anni dopo la diagnosi di steatosi.
La steatoepatite (NASH) ha una prevalenza nella popolazione generale stimata attorno al 2-3%. La presenza di ipertransaminasemia, talora con inversione del rapporto AST/ ALT, è frequente, ma non costantemente presente. In uno studio recente su 458 pazienti con NAFLD studiati biopticamente, la presenza di NASH è stata riscontrata nel 59% dei pazienti con ALT normali e nel 74% dei pazienti con ALT alterate.
I pazienti con NASH e transaminasi normali sono più anziani, hanno un minor Body Mass Index e livelli più bassi di trigliceridi e di insulino-resistenza, (HOMA/IR).
ALT e diabete sono predittori indipendenti di NASH, mentre ALT, diabete e ferritinemia sono predittori indipendenti di fibrosi severa. L'evolutività della NASH (fibrosi e cirrosi) è dimostrata da numerosi studi ed è condizionata dal grado iniziale di fibrosi.
Nei pazienti con progressione istologica, l'unico fattore indipendente associato alla progressione di malattia era il grado di fibrosi nella biopsia iniziale. Ciò suggerisce da una parte l'importanza della stadiazione istologica e dall'altra la necessità di un danno fibrotico iniziale, proprio della NASH, come prerequisito di ulteriore progressione. Frequente è la coesistenza di obesità, diabete, ipertensione e dislipidemia.
In una review che prendeva in considerazione 12 studi osservazionali e trasversali per un totale di 1.620 pazienti con obesità severa, la prevalenza della steatosi era del 91% e quella della NASH del 37%, con 1,7% di cirrosi. Diabete e insulino-resistenza erano le condizioni cliniche maggiormente associate alla NASH, mentre l'ipertensione arteriosa era associata a fibrosi epatica avanzata.
La cirrosi criptogenetica (CC), o NASH-cirrosi, è stata riportata nel 3-31% dei pazienti con cirrosi epatica avanzata e rappresenta il 10-15% delle cirrosi che oggi vanno al trapianto.
Considerando che il 25% circa dell'intera popolazione occidentale ha caratteristiche compatibili con la sindrome metabolica e che il 20% della popolazione generale dei non bevitori ha steatosi, ne consegue che la proporzione di cirrosi sull'intera popolazione a rischio di NAFLD è molto bassa. Ciò è stato confermato da studi osservazionali. Si stima che dal 30 al 70% delle cirrosi rappresentino l'evoluzione di una pre-esistente NASH e che dal 10 al 20% delle NASH evolvano in cirrosi.
NAFLD: intero spettro di malattia
NAFL: steatosi epatica senza evidenza di danno epatico e di fibrosi. Il rischio di progressione della malattia è minimo
NASH: coesistenza di steatosi e infiammazione con evidenza di danno epatico (ballooning) con o senza fibrosi. Può esserci progressione verso la cirrosi NASH/Cirrosi: presenza di cirrosi con evidenza attuale o pregressa di steatosi o steatoepatite
Cirrosi criptogenetica: storia di sovrappeso e di sindrome metabolica
Il Fibroscan è una specie di ecografo che invia al fegato delle onde elastiche che attraversano i tessuti epatici ed un computer correla il ritmo degli echi con la consistenza dell'organo, stabilendo la durezza del fegato e/o la sua elasticità e quindi la normale consistenza in un indice di misura che è il kPa.
La misura della velocità di propagazione dell'onda attraverso il fegato è rappresentata dall'equazione: E=3ρV2,
- E rappresenta l'elasticità,
-ρ la densità per un determinato tessuto e per il fegato è =1,
- V la velocità di propagazione dell'onda.
In particolare il dispositivo misura la rigidità di una sezione cilindrica tessuto epatico di 4 cm di lunghezza e di 1 cm di diametro che si trova ad una profondità di 2.5 cm al di sotto della superficie cutanea.
Il valore medio della liver stiffness nel paziente esente da malattia epatica è di circa 5.3 kPa.
In realtà le stime di elasticità variano da 3 a 75 kPa che corrispondono ad una velocità di propagazione che varia da 1 a 5 m/s.
Se il tessuto epatico è morbido, l'onda viaggia meno bene, se il tessuto epatico è ligneo e fibroso, l'onda si propaga velocissima, quindi varia da un metro al secondo, per un fegato di consistenza parenchimatosa, a tre metri al secondo se il fegato è ligneo, con un valore di kPa (chiloPascal) compreso tra 3 kPa fino a 27 kPa.
Esistono, quindi, delle scale di valore che la macchina calcolatore elabora, da F0 a F4:
- Se un fegato è esente da fibrosi (F0) la velocità è di 1 m/sec e la elasticità è di 3 kPa,
- Se un fegato è gravato da fibrosi severa (F4) la velocità potrà essere di 3 m/sec e la elasticità di 27 kPa.
Nel 94% dei pazienti con uno score > 7.6 la fibrosi sarà significativa.
Il FibroScan è un esame sicuramente prezioso nella gestione clinica del
soggetto epatopatico per dare delle idee diagnostiche ed inquadrare il
paziente; il rilievo di valori di FibroScan < 5 kPa mi induce ritenere che
l'epatopatia non è severa; ciò nonostante è necessario completare la
valutazione clinica e di laboratorio. Al contrario, il rilievo di valori
> 12-13 kPa pone il sospetto clinico di un danno epatico evoluto
(cirrosi) o di un episodio necroinfiammatorio recente o in corso, con
rischio di evoluzione. Ciò impone l'urgenza di completare l'inquadramento
diagnostico e di instaurare un trattamento, ove necessario. Nel caso
di NASH e NAFLD al massimo i valori dovrebbero attestarsi al quadro di
F0-F1
- life style, movimento regolare per ridurre la insulinoresistenza
- dieta e perdita di peso per lo meno del -7%
- vitamina E: Antiossidante che sopprime la perossidazione lipidica, aumenta i
depositi di glutatione , riduce la produzione di citochine infiammatorie ed
inibisce l'attività profibrotica.
- Nessun effetto sembra per acido ursodesossicolico
- pioglitazone, metformina,
- silibilina, silimarina
- Statine
- L-carnitina Meccanismi potenziali di azione:
- riduzione insulinoresistenza
- riduzione infiammazione cronica
- protezione epatocellulare
- riduzione dislipidemia
- Polifenoli (resveratrolo)
- Curcumina Meccanismi potenziali di azione: - riduzione stress ossidativo -
riduzione insulinoresistenza
Per approfondire il tema del diabete ed epatopatie
La sindrome metabolica La Diabesità ed i diritti del diabetico L'organo rappresentato dal tessuto adiposo e la sua patologia La Chirurgia Metabolica per dimagrire e per la cura del diabete L'obesità La sindrome_metabolica
index di epatologia