Colecistolitiasi

appunti del dott. Claudio Italiano

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Calcolosi della colecisti (colecistolitiasi)

Epidemiologia.

 La calcolosi della colecisti è una patologia molto frequente nei paesi occidentali. In Italia la prevalenza si aggira fra il 7% e il 10% della popolazione generale, un tasso paragonabile a quanto si osserva per esempio in Germania, in Francia o negli Stati Uniti. È stato calcolato che il numero di nuovi casi ogni anno negli USA è di circa 800.000. Di questi circa 400.000 vanno incontro a trattamento chirurgico. La frequenza della malattia cresce con l'età in maniera lineare; essa è rara in età pediatrica, aumentando progressivamente fino a raggiungere il massimo oltre gli 80 anni L'incidenza è maggiore nel sesso femminile, ma questa differenza, che è massima intorno alla quarta decade (M/F=1/2), tende ad annullarsi dopo i settanta anni.
Per quanto riguarda i calcoli di colesterolo, fattori di rischio di tipo ambientale sono rappresentati oltre che dalla dieta, per es. pazienti che mangiano sempre carne, cibi grassi, dolci ecc.,  dall'utilizzazione di estrogeni (contraccettivi), da farmaci che aumentano l'escrezione biliare di colesterolo come il clofibrato e dall'obesità o la rapida perdita di peso. Fattori di rischio ereditari sono invece rappresentati da vari difetti metabolici che provocano alterazioni della sintesi dei sali biliari o aumento dei livelli ematici e/o biliari del colesterolo.
I calcoli di bilirubina sono particolarmente frequenti in Estremo Oriente e sono associati a eccessivo livello di bilirubina nella bile (sindromi emolitiche, bypass ileali, infezioni delle vie biliari).

Eziopatogenesi

 I fattori che intervengono nella formazione dei calcoli biliari sono in generale di tre tipi:
termodinamici: soprassaturazione della bile con conseguente tendenza alla precipitazione dei sali biliari;
cinetici: presenza di sostanze in grado di accelerare o di iniziare il processo di cristallizazione;
temporali: rallentamento del flusso biliare con conseguente aumento del cosiddetto "residence time", tempo di reazione.

Patogenesi dei calcoli di colesterolo

 Il colesterolo biliare è solo in parte (circa il 50%) di provenienza alimentare, il resto proviene dalle lipoproteine plasmatiche (LDL < IDL < HDL < "Remnants" dei chilomicroni) o viene sintetizzato ex novo dagli epatociti. Il controllo della sua sintesi avviene a livello dell'enzima HMG-CoA-reduttasi.
Nell'epatocita, il colesterolo si trova in forma libera o esterificata. La frazione libera viene in gran parte utilizzata per la sintesi degli acidi biliari o escreta in quanto tale nella bile.
Il colesterolo, che è idrofobico, viene secreto nel canalicolo biliare mescolato a fosfolipidi (lecitine in particolare) sotto forma di "vescicole unilamellari"; gli acidi biliari vengono a loro volta secreti indipen-dentemente e si mescolano al colesterolo formando le cosiddette "micelle semplici" che successivamente accolgono anche fosfolipidi dando origine alle cosiddette "micelle miste", in cui la solubilità del colesterolo è 2-3 volte maggiore. In queste ultime, le "teste" polari dei fosfolipidi e le estremità polari degli acidi biliari sono rivolte verso l'esterno, mentre le "code" apolari sono rivolte verso l'interno; fra le "code" trovano posto le molecole di colesterolo. Le micelle sono stabili dal punto di vista termodinamico e quindi non tendono a precipitare.
Se la concentrazione biliare di colesterolo aumenta (per aumentata secrezione di colesterolo, ma anche per diminuita produzione di acidi grassi) l'eccesso non si scioglie nelle micelle, ma rimane allo stato di "vescicole unilamellari" che successivamente tendono a fondersi originando le "vescicole multilamellari" che sono chiamate anche "cristalli liquidi".
Questi ultimi danno origine mediante il processo di nucleazione ai cristalli di colesterolo monoidrato. E' importante notare che la sola soprassaturazione del colesterolo non è sufficiente per la genesi della litiasi. E' infatti noto da almeno trent'anni che la bile è soprassatura in una alta percentuale di persone che non si ammmalano di litiasi.
La nucleazione viene definita come l'aggregazione spontanea in soluzione soprassatura di complessi di qualche centinaio di molecole che in relazione alle condizioni termodinamiche si disciolgono di nuovo oppure cristallizzano. La successiva crescita per apposizione determina la formazione dei calcoli di colesterolo. Nella formazione dei calcoli nell'uomo si osserva esclusivamente una cosiddetta "nucleazione eterologa", cioè dovuta all'azione combinata di più sostanze diverse dal colesterolo stesso; in condizioni patologiche l'equilibrio fra fattori "pro-nucleazione" e quelli "anti-nucleazio-ne" è ovviamente spostato a favore dei primi.

Fattori "pro-nucleazione"

Essi sono rappresentati da:

Mucine biliari. In determinate condizioni di concentrazione, forza ionica e pH le mucine biliari formano un gel all'interno del cui reticolo molecolare si svolge l'intero processo di cristallizazione.
Proteine biliari diverse dalle mucine. Sono state identificate diverse sostanze, fra cui ricordiamo: aminopeptidasi, fosfolipasi C, glicoproteina alfa acida, immunoglobuìine. Da notare che il contenuto in proteine della bile così come il contenuto in mucine può essere modificato dalla presenza di infezioni batteriche e/o di infiammazione.
• "Sludge" biliare, cioè aggregazione di mucine biliari, granuli di bilirubinato di calcio, cristalli di colesterolo.
Aumento della concentrazione di acidi biliari idrofobi.
Aumento del rapporto acidi biliari / lecitina.
Aumento del rapporto colesterolo/lecitina.
Aumento della concentrazione di Ca + +.
Ipomotilità della colecisti con rallentato svuotamento.

Fattori antinucleazione

• Apolipoproteine Al e Al;
• Glicoproteina 120 kd;
• Glicoproteina 15 kd.

Patogenesi dei calcoli pigmentari


Calcoli "neri" o "furi". Costituiti da polimeri di bilirubina non coniugata e bilirubinato di calcio. Si formano in assenza di infezione e sono in genere associati a condizioni che provocano aumento della produzione di bilirubina, come le emolisi ooilidie opppure riduzione della capacità di coniugazione del fegato (cirrosi epatica) o ancora in caso di bypass ileale. L'aumento di bilirubina non coniugata all'interno della bile oltre la concentrazione di 200 mmol/1 porta alla precipitazione di bilirubinato di calcio, che è praticamente insolubile e quindi alla cristallizazione e alla formazione dei calcoli.
Calcoli "bruni": costituiti di bilirubinato, palmita-to e stearato di calcio. Si formano in seguito ad infezioni anaerobie (Enterococcos, Klebsiella, Pseudomonas, Enterobacter, Proteus), delle vie biliari e sono frequenti soprattutto in Estremo Oriente dove sono localizzati prevalentemente nel coledoco. In occidente danno luogo anche a colecistolitiasi.
Morfologia:
Calcoli di colesterolo. Si trovano esclusivamente nella colecisti e sono composti di colesterolo per almeno il 50%. I calcoli di colesterolo puro sono di colore giallo pallido, di forma rotonda od ovale con superficie esterna finemente granulare. Al taglio hanno un aspetto cristallino radiale. Con l'aumentare della proporzione di bilirubinato, fosfato e/o carbonato di calcio, il colore tende a diventare bianco-grigiastro. Un contenuto di calcio di almeno il 10% rende i calcoli radioopachi.
Calcoli pigmentari.
Calcoli "neri". Sono raramente maggiori di 1, 5 cm e presenti in gran numero nella colecisti, fragili e di forma irregolare. Sono radiopachi nella gran parte dei casi.
Calcoli "bruni". Piccoli, di colorito grigiastro, soffici. Radiotrasparenti.
Le alterazioni della colecisti e del fegato che si
osservano nella litiasi sono secondarie all'azione calcoli

Lesioni della colecisti in corso di litiasi

La colecisti, in preda a problemi di litiasi, può andare incontro a:

colecistite, cronica. In linea di massima l'infiammazione e la fibrosi della colecisti dipendono dalle dimensioni e/o dal numero calcoli. Tuttavia esistono eccezioni come nel caso di una singola colecisti dove vennero ritrovati 23530 calcoli senza colecistite, conservato nel Museo Anatomico del Thomas'Hospital a Londra. L'azione meccanica dei calcoli con formazione di tessuto di granulazione può portare all'incorporazione dei calcoli nella parete della colecisti;
ipertrofia della tonaca muscolare; oltre un determinato volume dei calcoli (ca. 4 ml.) la colecisti perde la sua capacità di concentrare la bile a conseguente ipertrofia compensativa della tona muscolare e delle ghiandole. Si osserva perciò il quadro di una adenomiosi della colecisti.

Lesioni epatiche in corso di litiasi

 Le alterazioni infiammatorie possono sono risalire lungo le vie biliari fino al fegato, provocando colangite con colestasi, fibrosi portale periduttale, progredendo nei casi più gravi ad ostruzione biliare fino alla cirrosi biliare secondaria. La gravità dell'interessamento epatico dipende dall'età dei pazienti, dalla durata dell'ostruzione e dalla localizzazione dei calcoli (i quadri più gravi si osservano in caso di coledocolitiasi).

Clinica e complicazioni

 Una gran parte de pazienti è asintomatica e il reperto dei calcoli occasionale. Vaghi sintomi tipo dispepsia, flatulenze, dolore epigastrico postprandiale possono essere riferiti alla presenza di calcoli. Il sintomo classico è la colica biliare, dovuta all'ostruzione. La colecistite provoca anch'essa dolore di tipo colico (vedi oltre). La migrazione del calcolo nel cistico può provocare empiema o idrope della colecisti. La migrazione con incuneamento nel coledoco provoca colestasi acuta con possibile pancreatite. Altre complicazioni sono la perforazione libera in addome con conseguente coleperitoneo o la formazione di fistole (biliocutanee, biliobiliari, biliodigestive, biliovascolari e raramente biliobronchiali e biliovescicali). Raramente, una fistola bilio-digestiva può provocare la fuoriuscita diretta di un calcolo nell' intestino con conseguente ileo. Infine, i pazienti con litiasi presentano un rischio più elevato della popolazione generale per il carcinoma della colecisti.
 

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