E' di oggi la notizia secondo la quale in Italia nel 2009 sono nati 7000 bambini in meno e che la popolazione ultrasessantacinquenne è in aumento. Ciò dipende da diversi fattori:
•riduzione delle nascite;
•riduzione dei tassi di mortalità;
•controllo delle malattie;
•miglioramento delle condizioni di vita;
•progressi della medicina e prevenzione.
Ne deriva invecchiamento della popolazione, dunque, e maggiori problemi connessi con tale condizione. Su gastroepato
parlammo già del problema dell'anziano fragile.
Qui vogliamo parlare di disturbo cognitivo dell'anziano, in pratica della demenza, con cui si indica una malattia del cervello che comporta la compromissione delle funzioni cognitive, quali:
• la memoria: nell'immagine potete apprezzare la complessa relazione circuitale fra ivari distretti del cervello implicati nel processo della memoria.
• il ragionamento,
•il linguaggio,
•la capacità di orientarsi,
•di svolgere compiti molto complessi,
•la possibilità di una vita autonoma.
•alterazioni della personalità e del comportamento
Nelle fasi iniziali si assiste al deterioramento delle funzioni relazionali (IADL ED ADL) più complesse nelle quali è maggiore la competenza cognitiva ( sono le cosiddette funzioni strumentali, quali gestire le finanze, utilizzare i mezzi di trasporto e di comunicazione, gestire la casa e i farmaci) e con la progressione della demenza vengono compromesse anche le attività quotidiane di base ( igiene personale, abbigliamento, bagno e mobilità, continenza).
Tra le demenze, si definiscono secondarie quelle vascolari sono le più frequenti (ICTUS).
In queste forme si assiste alla riduzione del numero delle cellule nervose o neuroni (vedi la foto) e della ricchezza delle sinapsi, ossia dei collegamenti tra i dendridi delle cellule stesse, che a mò di fili elettrici trasmettono i segnali ad altre cellule nervose tramite i "bottoni sinaptici". A tale livello esistono delle sostanze, dette "neurotrasmettitori", a funzione eccitatoria o inibitoria, che vengono liberate e che conducono i segnali alle altre cellule con cui si interconnettono.
Viceversa fra le demenze primarie, quelle cioè per le quali non è possibile dare una spiegazione scientifica, vi rientrano la malattia di alzheimer che rappresenta il 50% delle demenze, che compromette la memoria e altre funzioni cognitive che producono graduali difficoltà nello svolgimento delle attività quotidiane da un esordio lento, spesso del tutto inosservato per lungo tempo. Dopo la malattia di Alzheimer, la demenza a corpi di Lewy è il disturbo cronico degenerativo più frequente.
Vediamo qui quali farmaci sono previsti per la cura della demenza. Passiamoli in rassegna e ragioniamo sulle evidenze in clinica.>
Buflomedil esercita un'azione antispastica a livello delle cellule muscolari lisce Interferendo probabilmente con i meccanismi di trasporto dello ione calcio. E' attivo anche sui fattori emoreologici.
Benciclan è fornito sia di attività calcioantagonista che di effetti sul metabolismo cerebrale e di azione antiaggregante.
Betaistina agisce come farmaco istamino‑simile aumentando il flusso pre-capillare<
Calcioantagonisti, alcuni di essi sembrano essere specifici per il circolo cerebrale. L'azione vasale è dovuta al blocco selettivo dei canali lenti del calcio presenti sulla miocellula.
Cetiedil ha un'azione papaverino‑simile, inibisce la fosfodiesterasi, sensibilizza i recettori beta2 vasali alle catecolamine, ha azione calcioantagonista ed aumenta la reattività purinergica.
Ciclandelato ha un'azione diretta papaverino‑simile sulla miocellula vasale. Il suo meccanismo d'azione sembra tuttavia essere più complesso e coinvolgere anche i recettori Beta2 adrenergici, e l'antagonismo dell'accumulo intracellulare di calcio.
Cinepazide potenzia l'adenosina endogena che esercita effetto vasodilatatore.
innarizina e Flunarizina hanno attività calcioantagonista ed antiistaminìca di tipo H-1.
I derivati idrogenati dell'ergot hanno attività (alfa-adrenolitica, antiserotoninergica e dopamino‑mimetiche.
Isoxsuprina stimola i recettori simpatici beta‑adrenergici e blocca quelli alfa adrenergici; ha inoltre azione papaverino‑simile.
Moxisilite blocca i recettori alfa‑adrenergici, non sembra avere attività su altri tipi recettoriali.
Naftidrofurile ha un'azione spasmolitica diretta, proprietà anestetiche locali e un'azione antagonista della serotonina e della bradichinina. Il farmaco attiva la succinico‑deidrogenasi, enzima del ciclo di Krebs aumentando in tal modo il metabolismo ossidativo e la produzione di ATP dei tessuti. Il naftidrofurile aumenterebbe il consumo cerebrale di ossigeno e glucosio.
Nicergolina, gli effetti cardiovascolari della nicergolina sono correlati alla sua attività alfa‑litica dopo somministrazione endovenosa, si ha un aumento di flusso nelle arterie femorali e carotidi ma non viene modificato, se non passivamente, il flusso dei vasi dei visceri endoaddominali.
Papaverina è un alcaloide derivato dall'oppio, ma privo di proprietà narcotiche. Ha una azione miorilassante specifica; in vitro determina il rilasciamento di tutte le strutture molecolari lisce, indipendentemente dalla sostanza usata per indurre la miocontrazione.
Non si conosce perfettamente il meccanismo tramite il quale si sviluppa tale proprietà. Agisce inibendo le fosfodiesterasi e quindi incrementando i livelli di AMP ciclico intracellulari. t, forse con questo meccanismo che si esplica l'azione vasodilatatrice. Anche la proprietà osservata nel cervello di indurre un aumento del contenuto di adenosina potrebbe essere responsabile della vasodilatazione dimostrata in tale distretto, ottenuta solo mediante la somministrazione ex. ad alte dosi. Tuttavia, l'azione vasodilatante periferica, e l'effetto ipotensivante che ne consegue, può mascherare o annullare un aumento di flusso.
Pentossifillina è una xantina con due probabili proprietà farmacodinamiche, la vasodilatazione e la riduzione della viscosità ematica. La vasodilatazione è ottenuta mediante il potenziamento dell'attività P e l'antagonismo sui recettori a. Il farmaco inoltre possiede attività inibente la fosfo‑diesterasi, proprietà che determina un aumento dell'AMP ciclico (cAMP) e conseguente mio~ rilassamento vasale. La funzione vasodilatatrice è stata recentemente messa in discussione. Nella riduzione della viscosità ematica sono implicati molti meccanismi; l'aumento di cAMP eritrocitario determinerebbe una maggiore deformabilità delle emazie, mentre l'aumento di cAMP piastrinico ne inibirebbe l'adesività e l'aggregazione.
Piribedile è un derivato piperazinico di sintesi, immesso dapprima in commercio come vasodilatatore periferico. Alcuni studi hanno evidenziato che il farmaco inibisce il tono simpatico vasale determinando una riduzione delle resistenze vascolari, mentre aumenta il tono venoso mesenterico. Stimolerebbe inoltre il metabolismo a livello neuronale, con azione dopaminergica centrale e periferica.
Vincamina, è un indolil-alcaloide isolato dalla Vinca minor dotato di alcume similiarità strutturali con la reserpina. Il farmaco sembra inibire la fosfo-diesterasi ed indurre un aumento della concentrazione delle amine biogene. Possiede azione vasodilatatrice, responsabile dell'ipotenzione e della tachicardia dimostrate nell'animale.
L'approccio colino-mimetico.
I vari studi che sono stati condotti sulla malattia di Alzheimer che è determinata dalla degenerazione delle cellule nervose delle vie colinergiche, ha portato allo sviluppo di farmaci in grado di aumentare la trasmissione colinergica. Come vedete a lato, è rappresentata la trasmissione nervosa tra due cellule del cervello colinergiche, cioè che sfruttano l'acetilcolina per la loro "neurotrasmissione", cioè per relazionare fra di loro. Quando la sostanza esca dal bottone sinaptico, cioè dal primo neurone di sinistra, si porta nello spazio sinaptico. Qui dei recettori sono presenti per captare il segnale rappresentato dalla acetilcolina. Nel secondo neurone, cioè in quello che riceve, il neurotrasmettitore reca un segnale, per esempio, nel nostro caso, di eccitazione.
Lo scopo delle terapie che si muovono nel senso di un'amplificazione della trasmissione sinaptica colinergica, prevede una serie di farmaci che intervengono, appunto, per cercare di incrementare la produzione di acetil-colina, come precursori, oppure di modulare la neurotrasmissione "alzandone il volume", per così dire. Questi farmaci sono stati sviluppati grazie agli studi condotti sull'animale di laboratorio, impiegando la scopolamina, una sostanza bloccante il recettore muscarinico, quello cioè che raccoglie il segnale colinergico. Così facendo l'animale diventava amnesico, cioè senza memoria, proprio come nel paziente con Alzheimer.
Le strategie di un intervento farmacologico sul sistema colinergico prevedono per l'Alzheimer:
a) stimolanti della funzione colinergica.
-Farmaci precursori dell'acetilcolina:
-Colina, lecitina
-Acetil-L-carnitina
-L-alfa-gliceril-fosforilcolina
-Fosfatidilcolina
-CDP-colina (citidina-5'-difosfocolina)
b) modulatori della secrezione e dell'immagazzinamento dell'acetilcolina<
-aminopiride
-fosfaditilserina
-piracetam
c) agenti colinergicici diretti.
-Inibitori della colino-esterasi (I e II generazione)
-Agonisti colinergici del tipo muscarinico e nicotinico
Ancora c'è da dire che nell'invecchiamento cerebrale svolgono un ruolo importante i neurotrasmettitori catecolaminergici ed in particolare quelli coinvolti nella trasmissione dopaminergica. Le catecolamine sono importanti per numerose funzioni che comprendono anche la regolazione del tono dell'umore , il controllo della vigilanza, dell'emotività. Per cui nel paziente con disturbo cognitivo è contemplato l'impiego di farmaci che stimolano la trasmissione catecolaminergica, quali gli ergolinici, che sono agonisti dei recettori D2. Anche i neuropeptidi possono agire in questo senso. L'importanza del sistema adrenergico nei processi mnemonici e cognitici risiede nel fatto che esso determina uno stato di allerta. Alcuni farmaci come il deprenil che blocca il metabolismo delle catecolamine sono impiegate con successo nel meccanismo dell'attenzione ed apprendimento.
Il sistema GABAergico.
Anch'esso svolge un ruolo nel processo dell'apprendimento, per cui la presenza di recettori GABAergici sono stati riscontrati nell'amigdala che si ritiene una struttura implicata nel processo della memoria. Alcuni scienziati hanno proposto una inibizione del sistema GABAergico nel paziente con Alzheimer, poiché si è notato un proliferare dei sistemi dendritici dei neuroni contenenti GABA in tali soggetti.
La serotonina.
Implicata nel controllo del tono dell'umore, non sembra svolgere un ruolo chiaro nei meccanismi dell'apprendimento. Va precisato che esistono dei recettori 5HT3 per la serotonina che esercitano un'azione di inibizione sul rilascio di acetilcolina che viene facilitato quindi da antagonisti serotoninergici 5HT3.
Neuropeptidi.
Vasopressina: facilita i processi della memoria per azione centrale indiretta.
Somatostatina ed ACTH hanno un ruolo sui meccanismi dell'attenzione.
Beta-endorfina. Produce amnesia retrograda che è bloccata dal naloxone. Pertanto ci sono studi per l'Alzheimer in questo senso, utilizzando cioè il naloxone
Galanina: peptide con funzione neuromodulatrice verso i neuroni contenenti acetilcolina.
Aminoacidi eccitatori.
Gli aminoacidi eccitatori sono l'acido glutammico e l'acido aspartico. Il 30% delle sinapsi del SNC contengono aminoacidi eccitatori, mentre alterazioni di esse sono risultate evidenti nell'Alzheimer.
Svolgono un ruolo trasmettitoriale importante in sinapsi presenti in aree dei circuiti della memoria e partecipano alla genesi dei fenomeni di potenziamento sinaptico a lungo termine. Il glatammato agisce su almeno 4 diversi recettori,
Farmaci nootropi.
Hanno un ruolo notevole nel trattamento del paziente con decadimento cognitivo. Hanno il capostipite in un derivato ciclico del GABA, il piracetam. Comprendono il piracetam, l'oxiracetam, l'aniracetam e la loro azione è complessa.
Aumentano il rilascio di dopamina, facilitandone l'acquisizione; aumentano la trasmissione eccitatoria colinergica, perché antagonizzano l'effetto della scopolamina e potenziano la funzione del recettore AMPA. Mantengono elevati i livelli dell'ATP che è molecola energetica nel tessuto ischemico cerebrale, aumentano il turn over del fosfatidilinositolo. Gli studi hanno dimostrato il loro ruolo nella comunicazione tra i due emisferi che viene accresciuta dopo somministrazione di piracetam ed hanno azione di eccitazione tramite i recettori NMDA a livello dell'ippocampo.
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