Patologia della cervice uterina

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Lesioni precancerose della zona di trasformazione

La cervice uterina collega il corpo dell'utero alla vagina. La "portio vaginalis" o esocervice è quella porzione di cervice che sporge in vagina ed è rivestita da un epitelio piatto pluristratificato, mentre la porzione sopravaginale o endocervice è rivestita da un epitelio cilindrico muciparo e ciliato, le cui ciglia mandano verso l'esterno il muco cervicale per allontanare dall'interno dell'utero qualsiasi germe e per creare una corrente che favorisca la risalita degli spermatozoi quando è possibile la fecondazione.
E presente quindi un punto di giunzione in cui l'epitelio colonnare del canale cervicale trapassa nell'epitelio dell'esocervice. Questa giunzione è la zona di trasformazione o giunzione squamo-colonnare ed è importante perchè a questo livello possono verificarsi una serie di lesioni pre-neoplastiche (altri esempi di giunzione squamo colonnare sono a livello del cardias dove l'epitelio esofageo pavimentoso trapassa nell'epitelio cilindrico dello stomaco, o ancora nel canale anale).
L'ectropion è la lesione più frequente ed anche inevitabile in tutte le donne che hanno partorito, anche se a volte può essere presente pure nelle nullipare: si tratta della presenza di epitelio cilindrico a livello dell'esocervice. In queste donne, infatti, la giunzione si trova leggermente più spostata verso l'esterno a seguito di processi di accrescimento del collo dell'utero e, per questo, può andare incontro ad una serie di patologie infiammatorie di tipo benigno.  L'ectropion può essere trattato mediante la tecnica detta "LEEP", cioè Loop Electro Excision Procedure, previo impiego di correnti elettriche e taglio di precisione con ansa diatermica, allo scopo di escindere il tessuto precanceroso della portio, quando il test di Papanicolau è anormale ed indica atipie cellulari.
In presenza di patologia infiammatoria di tipo benigno le cellule cilindriche che si trovano nell'esocervice possono tentare una riparazione e andare incontro a metaplasia squamosa. Le cellule di quest'epitelio sono in parte mucipare, in parte ciliate e il muco cambia nelle varie fasi del ciclo: le variazioni sono avvertite dalla donna perchè talvolta questo secreto è molto abbondante.
La colposcopia è una tecnica che ci consente l'osservazione della cervice: si inserisce uno speculum nella vaginali dilata e si mette in vista la portio vaginalis illuminandola: a questo punto la si osserva con un microscopio ad alto ingrandimento che è il colposcopia, spennellandola poi con dei coloranti vitali che possono permettere di evidenziare al meglio la struttura superficiale di questa mucosa.

Iperplasia delle cellule di riserva

E' già un'espressione di attivazione epiteliale notevole. Le cellule che stanno alla base sono delle cellule totipotenti che garantiscono il ricambio degli elementi cilindrici (le vediamo in tutte le mucose con epitelio cilindrico monostratificato, come a livello polmonare). È dunque espressione di un'attivazione iperplasiogena dell'epitelio e va quindi vista anch'essa con una certa attenzione.
 
E poi abbiamo le alterazioni involutive

Metaplasia epidermoide

L'epitelio si dice metaplastico quando le cellule regolari sono rimpiazzate gradatamente da altri tipi cellulari attraverso un processo di trasformazione di se stesse, appunto la "metaplasia". Nella fattispecie, esiste una zona di trasformazione dell'esocervice in cui l'epitelio endocervicale tipo colonnare si trasforma nell'epitelio squamoso della ectocervice.

Qua c'è la metaplasia epidermoide, addirittura. Sappiamo che la zona che dovrebbe essere rivestita da epitelio cilindrico perché abbiamo degli sfondati ghiandolari ancora rivestiti da epitelio cilindrico; quindi non siamo nella porzione esterna, ma in quella interna. E qua ancora abbiamo una metaplasia epidermoidale con una corneificazione superficiale. Questo chiaramente determina un quadro anche clinico perché notiamo una chiazza bianca, una leucoplachia, che in questo caso è espressone di una noxa che ha agito cronicamente, inducendo questo tipo di modificazione.
 
Esistono delle patologie infiammatorie ed iperplastiche a livello della cervice: una flogosi cronica può rappresentare uno stimolo proliferativo per lo stroma ed è per questo che, in molti cerviciti croniche, avremo delle iperplasie dette anche poliposiche. La cervicite ipertrofica iperplastica è quindi caratterizzata da una sporgenza della mucosa accompagnata dal suo stroma, con un'architettura perfettamente normale e che può presentare uno o più polipi accompagnati da ipertrofia delle ghiandole. 
La lesione benigna è presente in tantissime donne: questi polipi hanno un'architettura di tipo fibro-ghiandolare e le ghiandole sono più o meno infiltrate da linfociti. Nella cervicite ipertrofica abbiamo un rivestimento di tipo cilindrico e lo stroma contiene molti vasi: per questo tale struttura può crescere e diventare una struttura vegetante ma che presenta un aspetto liscio e regolare e si differenzia dal carcinoma: si può intervenire asportando la lesione ma bisogna anche indagare sulla causa della cervicite cronica per curarla. Le lesioni squamose benigne della portio sono molteplici: le più importanti sono il condiloma acuminato, il condiloma piano ed il papilloma squamoso. Il condiloma acuminato è provocato dall'esposizione al virus HPV 6, 11 che può essere poi dimostrato con la colorazione della sezione istologica: le cellule che presentano integrato nel proprio genoma il DNA virale saranno colorate e messe in evidenza.
Le lesioni pre-neoplastiche portano allo sviluppo del carcinoma della portio, tumore ancora in aumento, anche se la mortalità si riduce. Le nuove generazioni grazie al vaccino per l'HPV dovrebbero essere immunizzate contro questa patologia.

Classificazione CIN (neoplasia intraepiteliale della cervice uterina)

•        Grado I displasia lieve
•        Grado II displasia moderata
•        Grado III displasia grave e carcinoma in situ.

La classificazione di Bethesda ha consentito di uniformizzare linguaggio e diagnosi permettendo un maggior grado di comunicazione tra patologi e clinici e rendendo più standardizzato sia il processo diagnostico che quello terapeutico.
Alcuni ceppi di HPV sono interessati nella carcinogenesi e quindi bisogna andare ad effettuare la tipizzazione per sapere se la donna è a basso o ad alto rischio.
Se abbiamo una lesione intraepiteliale di grado 1, questa interessa solo la porzione basale del rivestimento epiteliale e la maturazione si mantiene normale; quando queste cellule si spostano più in alto andranno incontro a desquamazione: saranno quindi riconoscibili in superficie cellule con alterazioni nucleari.
Questo tipo di tumore tende, come quello della mammella, ad anticipare sempre più l'età di insorgenza; il tumore del collo dell'utero è un tumore delle donne fertili, mentre il carcinoma del corpo dell'utero è caratteristico delle donne in postmenopausa. Intorno agli anni '30 si cominciò a studiare le cellule desquamate del collo dell'utero per fare lo screening citologico dei tumori maligni: questo screening è rappresentato dal PAP test. Fu Papanicolaou a diffondere questo metodo di colorazione policroma che è lo stesso utilizzato per colorare le cellule della vagina: i nuclei si colorano con l'ematossilina in blu, il citoplasma in maniera differente: le cellule acidofile rosso-arancio, quelle basofile blu-verde. Possiamo così distinguere le cellule estrogeno responsive, quelle progestinico responsive, e quelle con metaplasia squamosa che hanno un colore giallastro.

Il metodo di Papanicolaou fu usato fino all'88, anno in cui fu formulata la classificazione Bethesda che mette una serie di punti importanti nella modalità di valutazione dello striscio.
1. Il primo più importante criterio è quello della adeguatezza: molte neoplasie si sviluppano inizialmente all'interno del canale cervicale, quindi la displasia non si vede all'esterno. Ciò significa che uno striscio che interessa solamente la porzione sporgente in vagina non mi consentirà di ottenere delle cellule che vengono dalla parte più interna e quindi potrei sottostimare un processo potenzialmente maligno. Si usano quindi delle piccole spatoline che prendono il materiale all'interno del canale cervicale e anche a livello del fornice: la presenza di queste cellule cervicali normali o alterate è il criterio di adeguatezza. Devono esserci gli elementi endocervicali e deve essere preservata la morfologia cellulare. Se in uno striscio, per colpa della flogosi o del lattobacillo, veniamo ad avere cellule non ben visibili in quanto piene di artefatti, ciò rende il preparato inadeguato e il prelievo deve essere ripetuto.
2. Il secondo criterio è il vedere reperti normali, quindi le cellule di tipo estrogenico e quelle di tipo progestinico (?); oltre alla presenza delle cellule endocervicali è richiesto un adeguato numero di cellule squamose ben conservate e visibili. Infine lesioni infiammatorie e riparative che generalmente sono sia del canale vaginale che della vagina (gran parte delle patologie infiammatorie sono patologie cervicovaginali e non soltanto vaginali).

Con la classificazione di Bethesda avremo:

• Gruppo ASC-US (Atypical Squamous Cells Of Undetermined Significance) cioè un gruppo di cellule delle quali non si comprende bene la tipologia ed è perciò necessaria la ripetizione del prelievo.
• L-SIL (lesione squamosa intraepiteliale di basso grado, in riferimento ai ceppi a basso rischio, HPV 6,11 e che corrisponde alla CIN I, displasia lieve);
• H-SIL (lesione squamosa intraepiteliale di alto grado, in riferimento ai ceppi ad alto rischio HPV 16,18 e che corrisponde alla CIN II e III, displasia moderata, grave e CIS).
Se nello striscio vediamo cellule che contengono citocheratina queste sono espressione di una metaplasia squamosa matura con ipercheratinizzazione.
A livello del collo dell'utero può esserci anche l'adenocarcinoma che vediamo con cellule neoplastiche, atipiche, che però non sono squamose: non hanno quella differenzazione né la citocheratina all'interno del citoplasma.
Purtroppo l'efficienza dello screening non è costante e perciò vediamo ancora carcinomi infiltranti: per questo è importante, al momento dello screening, tener conto della classificazione di Bethesda e soprattutto del criterio di adeguatezza così da saper riconoscere un'eventuale lesione a livello del canale cervicale.
Il carcinoma infiltrante si distingue in

-squamoso differenziato;
-moderatamente differenziato;
-scarsamente differenziato.

Si tratta di una lesione piana ma ulcerata, indurita, aumentata di consistenza e che interessa la porti o ma può interessare anche i fornici, la vagina, i parametri e gli organi pelvici. Le metastasi di questo tumore sono ai linfonodi parametriali, iliaci, otturatori e para aortici. Prima di essere estesamente infiltrante, il carcinoma può presentarsi come microinvasivo e la colorazione permette di cogliere la presenza delle cellule neoplastiche. L'attesa di sopravvivenza senza recidive è del 100% quando è in situ, ma scende al 75% quando c'è già una microinvasione per cui è essenziale riconoscerlo prima; quando poi il tumore è invasivo, l'attesa di vita cala a picco e questo tumore risponderà malissimo alla terapia antineoplastica. Il tumore squamoso è quello più frequente e la sua prevenzione è essenziale. L'adenocarcinoma, lesione cervicale ghiandolare, ricorda molto il rivestimento normale e per questo la diagnosi può essere difficile soprattutto quando si ha a disposizione una piccola parte di tessuto.

Può essere:
-in situ (teoricamente possibile ma molto rara da trovare perchè bisognerebbe essere fortunati e prendere proprio le cellule neoplastiche in un momento in cui ancora non sono invasive);

-infiltrante (il 15% della neoplasia cervicale).
Distinguiamo inoltre l'adenocarcinoma mucinoso, a cellule chiare, papillare o endometrioide. Quello mucinoso è il più frequente.

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