Cardiomiopatia dilatativa e sindrome del "cuore spezzato"

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Di che cosa parliamo?

Il caso clinico reale. A tutti è noto come spesso una madre di fronte ad una cattiva notizia, per una malefatta del proprio figlio, dica che quel dispiacere che ha ricevuto gli ha spezzato il cuore, oppure che "ha bruciore di cuore", per indicare un'estrema sofferenza che coinvolge anche la nobile pompa cardiaca. Ma gli antichi in passato pensavano che il cuore fosse la sede dell'anima, da cui il modo di dire " mi fa male alla bocca dell'anima", per indicare la miocardiopatia ischemica. Ebbene, oggi c'è veramente la sindrome del " cuore infranto", o " cuore spezzato", o cardiomiopatia takotsubo, dal nome della gabbia dei polpi che usano certi pescatori giapponesi, che ha una forma a fiasca, per indicare l'aspetto che assume il cuore nelle condizioni di grave stress o lutto, per es. una che si è lasciato col fidanzato, un lutto ecc.

La cardiomiopatia dilatativa (CMPD) è caratterizzata, da un punto di vista morfologico e funzionale, da una progressiva dilatazione cardiaca con disfunzione della contrattilità (sistolica), in genere associata a ipertrofia, quanto meno nelle prime fasi, quindi il cuore ipertrofico procede verso la condizione di ischemia e, quindi, di scompeno.  Molti casi sono familiari, ma il fenotipo della CMPD può derivare da diverse cause, tanto primitive quanto secondarie.

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    Patogenesi della miocardiopatia

    Al momento della diagnosi la CMPD di norma ha già raggiunto il suo stadio finale; il cuore è dilatato e si contrae in modo insufficiente. Purtroppo, a questo punto anche una valutazione esaustiva spesso non è in grado di suggerire una specifica eziologia. Si individuano sempre più forme familiari (genetiche) di CMPD, ma la patologia finale può anche derivare da vari insulti miocardici acquisiti; ciò significa che vie differenti possono condurre alla CMPD.
    Influenze genetiche. La CMPD è familiare almeno nel 30-50% dei casi, nei quali la causa è costituita da mutazioni in un gruppo eterogeneo di oltre 20 geni codificanti per proteine coinvolte nella formazione del citoscheletro, del sarcolemma e dell'involucro del nucleo (laminina A/C). In particolare, le mutazioni di TTN, un gene che codifica per la titina (così chiamata perché si tratta della più grossa proteina espressa negli esseri umani), sono la causa di circa il 20% di tutti i casi di CMPD.
    Nelle forme genetiche di CMPD, l'ereditarietà autosomica dominante è il modello predominante; l'ereditarietà autosomica recessiva legata al cromosoma X e l'eredità mitocondriale sono meno comuni. In alcune famiglie si hanno delezioni nei geni mitocondriali che danno origine a difetti della fosforilazione ossidativa; in altre, sono presenti mutazioni nei geni che codificano per enzimi coinvolti nella beta-ossidazione degli acidi grassi. I difetti mitocondriali si manifestano di norma nella popolazione pediatrica, mentre la CMPD legata al cromosoma X si presenta generalmente dopo la pubertà e all'inizio dell'età adulta. La cardiomiopatia legata al cromosoma X può anche essere correlata a mutazioni che interessano una proteina associata alla membrana, la distrofina, che unisce il citoscheletro alla matrice extracellulare; bisogna ricordare che la distrofina è mutata nelle più frequenti miopatie scheletriche (per esempio, nelle distrofie muscolari di Duchenne e di Becker). Alcuni pazienti e alcune famiglie con la mutazione della distrofina presentano come prima manifestazione clinica la CMPD. È interessante notare che, probabilmente a causa della comune origine embrionale dei cardiomiociti contrattili e degli elementi di conduzione, anomalie congenite della conduzione possono essere associate alla CMPD.
    Miocardite. Le biopsie sequenziali endomiocardiche hanno documentato un'evoluzione dalla miocardite alla CMPD. In altre ricerche, l'aver ottenuto l'impronta genetica dei cox-sackie B e di altri virus presenti nel miocardio di pazienti affetti da CMPD suggerisce che la miocardite virale può essere causale (si veda oltre).
    Alcol e altre tossine. L'abuso di sostanze alcoliche è strettamente associato allo sviluppo della CMPD, suggerendo la possibilità che la tossicità dell'etanolo (Cap. 9) o un effetto negativo nutrizionale secondario possano essere la causa della lesione del miocardio. L'alcol o i suoi metaboliti (in particolare l'acetal-deide) hanno un effetto tossico diretto sul miocardio. Inoltre, l'alcolismo cronico può essere associato a deficit di tiamina, che può condurre a una cardiopatia denominata beriberi (non distinguibile dalla CMPD). Nonostante ciò, nessuna caratteristica morfologica è utile a distinguere una cardiomiopatia alcolica dalla CMPD derivata da altre cause.
    In altre circostanze, altri insulti tossici possono portare a uno scompenso miocardico. Particolarmente importante è la lesione miocardica prodotta da certi agenti chemioterapici, come la doxorubicina (adriamicina), e persino da agenti antineoplastici mirati (come gli inibitori della tirosin-chinasi). Il cobalto è un esempio di metallo pesante cardiotossico che ha provocato CMPD nell'ambito di contaminazioni involontarie (per esempio, nella produzione della birra).
    Parto. Una particolare forma di CMPD, chiamata cardiomiopatia peripartum, può insorgere nell'ultima fase della gravidanza o fino a un mese dopo il parto. Il meccanismo sottostante è poco noto, ma si tratta probabilmente di un elemento multifattoriale. L'ipertensione associata alla gravidanza, il sovraccarico di volume, il deficit nutritivo, altri squilibri metabolici o una reazione immunitaria ancora scarsamente caratterizzata sono stati proposti come possibili cause. Uno studio recente suggerisce che il difetto primitivo sia uno squilibrio angiogenico microvascolare all'interno del miocardio, che condurrebbe a una lesione ischemica funzionale. Una cardiomiopatia peripartum può essere provocata in modelli murini da un aumento dei livelli di mediatori antiangiogenici circolanti, come gli inibitori del fattore di crescita dell'endotelio vascolare (come accade, per esempio, nella preeclampsia), o di fattori antiangiogenici prodotti dal clivaggio della prolattina (che si presentano nelle fasi tardive della gravidanza). Approcci proangiogenici, come il blocco della secrezione di prolattina mediante bromocriptina, rappresentano nuove strategie terapeutiche per trattare questa malattia.


    Il sovraccarico di ferro nel cuore può dipendere sia da emocromatosi ereditaria sia da trasfusioni multiple. La CMPD è la manifestazione più comune di tale eccesso di ferro, e può essere causata da interferenza con sistemi enzimatici dipendenti da metalli o da una lesione per produzione di specie reattive dell'ossigeno mediata dal ferro. Anche lo stress sovrafisiologico può dare origine a CMPD. È possibile che ciò accada in seguito a una persistente tachicardia, a ipertiroidismo, o anche durante lo sviluppo, come nei feti di madri insulino-dipendenti. Un eccesso di catecolamine, in particolare, può dare origine a una necrosi miocardica multifocale a bande di contrazione che può alla fine sfociare nella CMPD. Ciò può accadere in soggetti con feocromocitoma, un tumore che elabora adrenalina; l'uso di cocaina o di agenti vasopressori, come la dopamina, può produrre conseguenze simili. Tale "effetto catecolamina" può essere osservato anche nell'ambito di un'intensa stimolazione autonomica, per esempio dovuta a lesioni intracraniche o costrizione emotiva. La cardiomiopatia takotsubo è caratterizzata da una disfunzione contrattile del ventricolo sinistro in seguito a un estremo stress psicologico; il miocardio colpito può risultare "stordito" o presentare necrosi multifocale a bande di contrazione. Per ragioni ignote, l'apice ventricolare sinistro è più spesso coinvolto, determinando un "rigonfiamento apicale" che assomiglia a un "takotsubo," una parola giapponese che indica un vaso panciuto di terracotta utilizzato per catturare i polipi.
    Il meccanismo della cardiotossicità da catecolamine non è totalmente chiaro, ma probabilmente ha a che fare con la tossicità diretta sui miociti dovuta all'eccesso di calcio o con la vasocostrizione focale nella macro- o microcircolazione coronarica a fronte di un aumento del ritmo cardiaco. Simili alterazioni si possono riscontrare in soggetti che si sono ripresi da episodi ipotensivi o che sono stati rianimati dopo un arresto cardiaco; in simili circostanze, il danno è conseguenza di una riperfusione ischemica (si veda sopra) con conseguente infiammazione.

     

    Anatomia Patologica della cardiopatia ischemica

    Nella CMPD il cuore è in genere ingrandito, pesante (spesso pesa da due a tre volte il normale) e flaccido, a causa della dilatazione di tutte le camere. I trombi murali sono frequenti e possono dare origine a emboli. Non si rinvengono alterazioni valvolari primitive se  l'eventuale presenza di insufficienza della mitrale (o della tricuspide) è da ricondurre alla dilatazione della camera ventricolare sinistra (o destra) (insufficienza funzionale). Le arterie coronarie sono prive di stenosi significative oppure le ostruzioni presenti sono insufficienti a spiegare il grado di disfunzione cardiaca. Le anomalìe istologiche nella CMPD sono aspecifiche e solitamente non corrispondono a una specifica eziologia. La maggior parte delle cellule muscolari è ipertrofica e presenta nuclei ingranditi, ma alcune sono assottigliate, allungate e irregolari. È presente fibrosi interstiziale ed endocardica di grado variabile e piccole cicatrici subendocardiche possono sostituire singole cellule o gruppi di cellule. Queste lesioni sono probabilmente dovute alla riparazione della necrosi ischemica miocitaria causata dallo sbilanciamento, indotto dall'ipertrofia, tra perfusione e richiesta di ossigeno da parte del miocardio. Inoltre, la gravità delle alterazioni morfologiche può non corrispondere al grado di disfunzione o alla prognosi del paziente.

     

    Caratteristiche cliniche

    La CMPD può manifestarsi a ogni età, inclusa l'infanzia, ma più spesso colpisce individui tra i 20 e i 50 anni di età. Si presenta con segni e sintomi lentamente progressivi di ICC, come dispnea, facile affaticabilità e ridotta capacità di sostenere sforzi fisici. Nelle fasi terminali la frazione di eiezione è di solito inferiore al 25% (normale: 50-65%). Comune è il riscontro di un'insufficienza mitralica secondaria e di aritmie, nonché di embolie derivate da trombi intracardiaci. Il decesso è in genere dovuto alla progressiva insufficienza cardiaca o ad aritmie e può essere improvviso. Sebbene il tasso di mortalità annuale sia elevato (dal 10 al 50%), alcuni pazienti gravemente colpiti rispondono bene alla terapia farmacologica. Sempre di più è praticato anche il trapianto cardiaco, e può essere utile l'assistenza meccanica ventricolare a lungo termine. E interessante notare che in alcuni pazienti un'assistenza cardiaca meccanica relativamente a breve termine può indurre miglioramenti duraturi della funzione cardiaca.

     

    Cardiomiopatia aritmogena del ventricolo destro

    La cardiomiopatia aritmogena del ventricolo destro è una malattia ereditaria del miocardio che causa scompenso cardiaco destro e disturbi del ritmo (in particolare tachicardia o fibrillazione ventricolare) con morte improvvisa. Può anche verificarsi il coinvolgimento del lato sinistro con scompenso cardiaco sinistro. Morfologicamente la parete ventricolare destra è gravemente assottigliata per la perdita di miociti, con un'estesa infiltrazione adiposa e fibrosi. Sebbene un'infiammazione miocardica possa essere presente, la cardiopatia aritmogena del ventricolo destro non è considerata una cardiomiopatia infiammatoria. La forma classica è caratterizzata da ereditarietà autosomica dominante a penetranza variabile. È stata attribuita a difetti delle proteine di adesione cellulari nei desmosomi che collegano cardiomiociti adiacenti. La sindrome di Naxos è una patologia caratterizzata da cardiomiopatia ventricolare destra aritmogena e ipercheratosi delle superfici cutanee palmoplantari, specificamente associata a mutazioni del gene che codifica per la placoglobina, una proteina associata ai desmosomi.

     

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