Leggete questo articolo perchè avete ematura e bruciore quando urinate; vi siete accorti, cioè, che le vostre urine erano rossastre, per la eliminazione di sangue. Non preoccupatevi perchè si potrebbe trattare solo di irritazione e di cistite, ma se il problema persiste e, comunque, sempre, è bene parlarne al vostro medico ed iniziare ad effettuare delle indagini che vanno dal semplice esame chimico-fisico delle urine, alla ecografia ed alla visita presso lo specialista urologo. Nel caso di un tumore della vescica, vediamo di capire che cosa si può fare. Innanzitutto, il tumore è piccolo, è grande, è esteso, infiltra la parete della vescica fino al muscolo detrusore, è solo confinato all'epitelio di rivestimento della vescica? Lo sappiamo? Ci siamo rivolti allo specialista? Intanto leggiamo e cerchiamo di capire che cos'è una stadiazione del tumore o grading, cioè il grado di gravità.
La parete della vescica urinaria è costituita dalle tonache mucosa, muscolare, avventizia e sierosa. Il suo spessore varia da 1,5 cm, quando è vuota, a 0,3-0,4 cm, quando è piena. La tonaca mucosa, relativamente liscia nella vescica distesa, si solleva in numerose pieghe nella vescica vuota, ad eccezione della zona corrispondente al trigono vescicale dove si mantiene sempre liscia, aderendo strettamente agli strati sottostanti.
L'epitelio
di rivestimento è del tipo di transizione; esso, in corrispondenza
dei rispettivi meati, continua, senza modificarsi, con quello che riveste la
superficie interna degli ureteri e del primo tratto dell'uretra.
La lamina propria, che non appare sollevata in papille, è formata da
tessuto connettivo abbastanza denso e ricco di fibre elastiche; occasionalmente
può contenere noduli linfatici isolati.
Lo strato profondo della lamina propria, denominato anche strato
sottomucoso, è costituito da tessuto connettivo lasso e contiene gruppetti
di cellule adipose ed esili fascetti di fibrocellule muscolari variamente
orientati; rappresenta il piano di scorrimento della tonaca mucosa ed è assente
in corrispondenza del trigono vescicale. Nella tonaca mucosa non sono presenti
ghiandole; solo nella regione trigonale, in vicinanza del meato uretrale
interno, si possono osservare piccole formazioni tubulo-alveolari a secrezione
mucosa interpretabili come ghiandole uretrali aberranti.
La tonaca muscolare è formata da fascetti di miocellule circondati da
abbondante stroma connettivale ricco in fibre elastiche; è assai sviluppata e
costituisce nel suo insieme il cosiddetto muscolo detrusore della
vescica la cui contrazione determina la minzione. La tonaca muscolare consiste
di tre strati sovrapposti che peraltro non sono tra loro nettamente
distinti e non presentano uno spessore uniforme.
Lo strato interno (o plessiforme) è formato da fascetti di miocellule
variamente orientati che si intrecciano e si anastomizzano in una rete a maglie
allungate longitudinalmente; tale strato è più sviluppato nella parete
posteriore del corpo.
Lo strato medio (o circolare) è composto da fascetti di miocellule ad
andamento circolare .
Lo strato esterno (o longitudinale), formato da fascetti di miocellule
disposti longitudinalmente secondo il maggior asse della vescica.
In corrispondenza del trigono vescicale la muscolatura assume un andamento
particolare tanto da costituire una formazione a sé stante denominata muscolo
trigonale. Ai lati del trigono i fascetti muscolari piegano in avanti,
circondano il meato uretrale interno e contribuiscono, insieme allo
strato circolare della muscolatura vescicale, alla costituzione del muscolo
sfintere della vescica che continua in basso con lo sfintere liscio
(o interno) dell'uretra. Posteriormente il muscolo trigonale continua con la
muscolatura degli ureteri.
Quando la vescica raggiunge un certo grado di riempimento (in media 300 ml), si
determina, in via riflessa, la contrazione del muscolo detrusore e il
rilasciamento del muscolo sfintere: ciò permette il passaggio dell'urina
nell'uretra e il conseguente svuotamento della vescica.
La tonaca avventizia è formata da connettivo fibroso denso e appartiene
alla fascia vescicale.
La tonaca sierosa è data dal rivestimento peritoneale ed è limitata
soltanto ad alcune zone (apice e parte del corpo).
In considerazione della netta differenza in termini sia di terapia che di
prognosi, la stadiazione delle neoplasie vescicali si propone in prima istanza
di distinguere clinicamente tra neoplasie non muscolo invasive, in cui la
malattia è confinata all'epitelio transizionale (stadi Ta e Tis sec.TNM) o alla
sottomucosa (stadio T1 sec. TNM) dalle neoplasie con invasione della tonaca
muscolare o con superamento della stessa (stadi T2-T4 sec. TNM).
Nel 2017 la pubblicazione da parte dell'AJCC del TNM VIII edizione non ha
comportato sostanziali modifiche
T- Tumore primario
Tx Materiale non sufficiente
T0 Non evidenza di malattia
Tis Carcinoma in situ: tumore piatto
Ta Non infiltrante la tonaca sottomucosa
T1 Infiltrante la tonaca sottomucosa
T2a Infiltrante la prima metà della tonaca muscolare
T2b Infiltrante la seconda metà della tonaca muscolare
T3a Infiltrazione microscopica del grasso peri-vescicale
T3b Infiltrazione macroscopica del grasso peri-vescicale
T4a Infiltrazione organi viciniori: prostata, vescicole seminali, utero, vagina
T4b Infiltrazione della parete pelvica e/o addominale
N - linfonodi
Nx Linfonodi non valutabili
NO Assenza di metastasi nei linfonodi regionali
NI Metastasi in un singolo linfonodo di una stazione endopelvica (otturatori,
iliaci intemi, iliaci esterni, presacrali)
N2 Metastasi a due o più linfonodi endopelvici
N3 Metastasi a linfonodi localizzati prossimalmente all'arteria iliaca comune
M - Metastasi a distanza
Mx Metastasi a distanza non valutabili
MO Assenza di metastasi a distanza
MI Presenza di metastasi a distanza
Rispetto alla precedente classificazione del 1973, le classificazioni più
recenti introducono la neoplasia papillare
uroteliale a basso potenziale di malignità (PUNLMP).
La classificazione WHO 2016, riguardo al grading riproduce la
classificazione WHO 2004, elimina il
grado intermedio (G2) oggetto di controversie nella classificazione del 1973, e
distingue le neoplasie
esclusivamente in basso grado e alto grado, come riporta la
tabella.
Differenze nella definizione del grading tra classificazione WHO 1973
vs 2004 vs 2016.
WHO/AFIP1973 WHO 2004 e W H O 2016
Papilloma
TCC grado 1 PUNLMP
TCC grado 1 Carcinoma uroteliale di basso grado
TCC grado 2 Carcinoma uroteliale di basso o alto grado
TCC grado 3 Carcinoma uroteliale di alto grado
Nonostante la migliore definizione istologica dei bassi gradi e l'introduzione
del concetto di PUNLMP (neoplasia a basso potenziale di malignità), la
riproducibilità della nuova classificazione sembra essere solo moderatamente
superiore rispetto alla precedente, almeno dal punto di vista statistico, a
causa di una documentata e non trascurabile variabilità inter e
intra-osservatore.
Dal punto di vista clinico appare opportuno mantenere in referto entrambe le
classificazioni onde consentire, particolarmente nei carcinomi uroteliali TI una
migliore stratificazione prognostica. Infatti, quasi tutti i pT1 vengono
classificati dai patologi come carcinomi uroteliali di alto grado sec WHO 2016,
mentre secondo la classificazione del 1973 da 1/3 alla metà casi viene
ricondotto a G2 e il resto a G3 con una più accurata definizione
prognostica.
Il carcinoma a cellule uroteliali (la passata definizione di carcinoma a cellule transizionali è scoraggiata rappresenta il più comune (>90%) tipo istologico di neoplasia vescicale. Viene suddiviso in neoplasie uroteliali non infiltranti e carcinomi uroteliali infiltranti. Al momento della prima diagnosi il 70% circa dei tumori della vescica è composto da neoplasie uroteliali non infiltranti.
Istologia
Sono neoplasie dotate di architettura papillare, vengono sottoposte a una
gradazione cito-architetturale che
porta alle seguenti categorie:
Neoplasia uroteliale papillare di basso potenziale maligno: tale diagnosi
è riservata a quelle rare lesioni con una delicata istologia papillare,
estremamente ordinata e con atipie citologiche molto modeste
Carcinoma uroteliale papillare di basso grado: La diagnosi può essere formulata
nel caso di lesioni
papillari con aspetto, di solito, ramificato e citologia atipica, benché ancora
ordinata.
Carcinoma uroteliale papillare di alto grado: Questa diagnosi va riferita a
neoplasie papillari con
architetture grossolane e caratterizzate da disordine delle polarità nucleari e
da evidenti atipie.
Questa gradazione classificativa WHO 2016 , che riprende la precedente, è
ampiamente adottata a livello ufficiale intemazionale. E' tuttavia appropriato che il referto possa
essere integrato con la classificazione G1-G3.
A parte va considerato il carcinoma uroteliale in situ (CIS), in quanto per
definizione privo di architettura
papillare e per definizione di alto grado.
- Neoplasia uroteliale papillare di basso potenziale maligno (PUNLMP):
è una lesione con un concreto rischio di recidiva (fino al 50%) ma pressoché
priva di capacità di progressione, In alcune serie sono, tuttavia, segnalate
progressioni nel 4% dei casi.
- Carcinoma uroteliale papillare di basso grado: è una lesione molto
più comune della precedente e caratterizzata da recidiva nel 50% dei casi e
progressione nel 10%.
- Carcinoma uroteliale papillare di alto grado: il rischio di recidiva
è del 60% e la progressione si ha nel 30% .
Si definisce in tal modo un carcinoma che infiltri al di sotto della membrana
basale. Permangono spesso in
superfìcie vestigia di architetture papillari tozze. La quasi totalità di queste
neoplasie è di alto grado citologico, è
comunque opportuno riportare in referto il grading perché eccezionalmente si
osservano carcinomi uroteliali di
basso grado infiltranti; molto meno rari (circa 1/3 dei casi) sono i carcinomi
infiltranti G2 sec. la classificazione
AFIP 1973.
Il carcinoma uroteliale infiltrante di alto grado ha una certa propensione a
sviluppare istologie divergenti (ed.
differenziazioni, soprattutto squamose e ghiandolari e associazioni con
carcinomi a piccole cellule) che vanno
riportate in referto. Si rammenti infine che nelle TUR il patologo deve sempre
riportare in referto la presenza/assenza di muscolo detrusore nel materiale inviato. In sua assenza è
opportuno definire il caso come Tx .
L'urologo deve sempre fornire materiale adeguato alla stadiazione (TUR ed
eventuale reTUR stadiativa). Per
lesioni di piccole dimensioni possono essere considerate modalità di resezione
en bloc che
consentono una più agevole e precisa stadiazione da parte del patologo.
Stadio TI ed eventuale substaging del T1 ad indicare la presenza (ed entità) di infiltrazione del connettivo sottoepiteliale. Il nuovo TNM 2017 sottolinea l'opportunità di riportare in referto la concomitante presenza di C1S, sottolineando come tale dato si associ a multifocalità e ad aumentato rischio di invasività del carcinoma uroteliale di alto grado e rappresenti inoltre un indicatore prognostico negativo; - in tali casi è opportuno inoltre distinguere se il CIS sia presente nelle aree immediatamente adiacenti alla neoplasia (estensione laterale) o sia a distanza come focus separato.
Invasione vascolare (LVI): - sopratutto nel caso di lesioni TI, è opportuno venga riportata in referto come invasione vascolare assente/presente; - anche il nuovo TNM 2017 (VIII ed.) sottolinea, con livello di evidenza III, l'opportunità di riportare in referto la LVI (presente nel 10% circa dei casi).
Stadio T2, cosiddetto carcinoma uroteliale muscolo invasivo: e' evidente che l'identificazione di un carcinoma uroteliale muscolo invasivo richiede un'adeguata TUR ed eventuale reTUR stadiativa.
In oltre il 90% dei casi il carcinoma uroteliale in situ (CIS) si osserva in associazione, contemporanea o successiva, allo sviluppo di neoplasie uroteliali papillari e/o invasive, alle quali la compresenza di CIS conferisce maggiori capacità di progressione. Si tratta di una lesione piatta, priva di strutture papillari, composta da cellule citologicamente maligne e spesso non-coese.
Nell' esame istologico devono essere riportare, a seconda che si tratti di
campioni provenienti da TUR o cistectomla radicale, le seguenti caratteristiche:
Campioni provenienti da TUR:
1. Istotipo o varianti
2. Grado
3. Estensione del livello d'infiltrazione (staging)
4. Presenza/assenza di muscolatura propria nel campione
5. Eventuale presenza di CIS
6. Eventuale presenza di invasione vascolare linfoematica
7. Compresenza di cistite (BCGite)
E' necessario siano descritte le seguenti caratteristiche:
1. Numero e grandezza delle lesioni neoplastiche
2. Morfologia delle lesioni (papillare, sessile, piatta)
3. Istotipo o varianti
4. Grading
5. Staging (in caso di cistoprostatectomia accurata descrizione dell'eventuale
interessamento
prostatico).
6. Presenza di CIS
7. Presenza d'invasione vascolare o linfatica
8. Compresenza di cistite (BCGite)
9. Margini di resezione uretrali e ureterali
10. Numero di linfonodi metastatici e numero di linfonodi asportati
11. Margini radiali
12. pTNM
La resezione en bloc - può essere adottata nelle lesioni di piccole dimensioni (< di 1 cm secondo le linee guida intemazionali, dopo adeguata esperienza ampliabile a 2 cm ) e deve comprendere alla base fasci di muscolatura propria; - se correttamente eseguita, questa modalità di resezione consente al patologo di fornire la profondità di infiltrazione e di definire i margini della TUR. E' dunque altamente consigliabile fornire una stima semi-quantitativa dell'entità di infiltrazione del connettivo sottoepiteliale. - Si suggerisce la scelta di misure micrometriche di entità di invasione, come riportate in letteratura, perché dotate di maggiore applicabilità e riproducibilità.
La resezione endoscopica oltre all'intento diagnostico e di stadiazione della
neoplasia
rappresenta l'approccio terapeutico di primo livello di tutte le neoplasie
vescicali non muscolo invasive.
L'intervento prevede la rimozione completa della neoplasia, inclusa la base di
impianto e i margini circostanti la
base della porzione esofitica.
-Neoplasie di dimensioni > 2cm: resecare e raccogliere separatamente porzione esofitica e base di impianto
con relativi margini perilesionali, evitando, per quanto possibile, eccessivi
danni da elettrocauterizzazione
(L'invio separato dei campioni al patologo migliora la qualità del referto
istologico. L'utilizzo del resettore
bipolare, riduce i danni da elettrocauterìzazione e rende più affidabile la
lettura istologica dei prepararti),
-Neoplasie di dimensioni < 2cm: possono essere rimosse "en bloc" includendo in
un unico campione parte
esofitica e tonaca muscolare corrispondente alla base di impianto (questo
approccio fornisce informazioni
istologiche affidabili sulla estensione di malattia e garantisce la radicalità
della resezione, dovrebbe essere
quindi adottato ogni volta che caratteristiche e sede della neoplasia lo
consentano).
Biopsie Random: le neoplasie vescicali sono spesso multifocali e possono
associarsi a CIS. In pazienti al primo
episodio di malattia o con recidiva non muscolo invasiva dopo TUR non è in
genere indicato eseguire biopsie
random alla ricerca di CIS o di aree di displasia in assenza di un reale
sospetto (Livello di evidenza: 4).
Le biopsie random, su mucosa vescicale apparentemente normale trovano
indicazione:
- quando le citologie spontanee o da lavaggio vescicale siano positive per
cellule tumorali maligne, in presenza
di una neoplasia la cui parte esofitica non sia di aspetto papillare;
- in presenza di aree fluorescenti nel corso di uretrocistoscopia condotta
previa instillazione di sostanze
fotosensibilizzanti (PDD);
- in presenza di neoplasie localizzate sul trigono e sul collo vescicale,
particolarmente se in presenza di neoplasie
multiple. In questi casi è indicato eseguire prelievi bioptici con il resettore
anche in uretra prostatica dato il
rischio consistente di un coinvolgimento neoplastico della mucosa uretrale o dei
dotti prostatici;
- nel caso di recidive di malattia in pazienti con pregresso CIS.
Principali Varianti - carcinoma uroteliale o. nested;
Istologiche: - carcinoma uroteliale microcistico;
- carcinoma uroteliale micropapillare;
- carcinoma uroteliale simil linfoepitelioma;
- carcinoma uroteliale plasmocitoide;
- carcinoma uroteliale sarcomatoide;
- carcinoma uroteliale a cellule giganti;
- carcinoma uroteliale a differenziazione trofoblastica;
- carcinoma uroteliale ricco in lipidi;
- carcinoma uroteliale a cellule chiare.
Una neoplasia residua istologicamente documentata dopo TUR per neoplasie Ta, TI è stata riscontrata nel 33-53% . La persistenza non riconosciuta di malattia residua può compromettere
l'efficacia della profilassi e
impattare sulla progressione della neoplasia nel medio e lungo termine. Una
rimozione radicale della neoplasia
va quindi perseguita in tutti i casi di neoplasia non muscolo invasiva,
soprattutto se di alto grado, destinata ad un
trattamento conservativo.
Uno studio prospettico su 114 pazienti trattati con re-TUR per tumori Ta-Tl ha
evidenziato come la re-TUR sia
in grado di ridurre la percentuale di recidive rispetto ai controlli storici.
Ciò vale in particolare per le neoplasie
ad alto rischio (TI, alto grado) per le quali la re-TUR ha un dimostrato un
impatto favorevole sulla storia
naturale, aumentando l'intervallo libero da recidive e il tasso di progressione (Livello di Evidenza: 3).
La presenza di neoplasia residua alla re-TUR è un fattore prognostico negativo
di recidiva e progressione. In uno
studio prospettico, 210 pazienti con neoplasie TI sono stati randomizzati a
ricevere una re-TUR tra la seconda e
la sesta settimana dopo la prima resezione o nessuna ulteriore resezione. Ad un
follow up mediano di 66 mesi, la
sopravvivenza mediana libera da recidiva è stata di 47 mesi nel gruppo trattato
con re-TUR e di soli 12 mesi
nell'altro gruppo. La sopravvivenza libera da progressione è stata di 73 mesi
nel gruppo 1 e di 53.5 mesi nel
secondo gruppo (Livello di evidenza: 1+).
Rispetto alla re-TUR in luce bianca, la re-TUR con PDD può allungare
l'intervallo libero da malattia, ma
non è ancora stato chiarito se possa influire sulla storia naturale della
malattia a medio e lungo termine.
Un recente studio retrospettivo multicentrico di coorte su 2451 pazienti affetti
da N-MIBC di alto grado trattati
con BCG, ha documentato un effetto favorevole della re-TUR sul tasso di recidive
e di progressione solo nei casi
in cui la tonaca muscolare era assente alla prima resezione endoscopica [16]
(Livello di Evidenza: 3).
In sintesi, la re-TUR (seconda resezione trans-uretrale) è raccomandata in caso
di:
1) prima resezione non completa per dimensioni, numero o sede della/e neoplasie;
2) assenza di tonaca muscolare o presenza di tonaca muscolare in quantità
insufficiente nei campioni della
prima resezione;
3) neoplasia TI e/o di alto grado alla prima resezione (eccetto il CIS):
Obiettivi della re-TUR, accertare una:
• eradicazione completa della neoplasia
• corretta stadiazione e consentire una ottimizzazione del programma terapeutico
e del follow-up
I tumori della vescica nascono da quest'ultimo e possono essere divisi fondamentalmente in tumori a bassa malignità ( ossia composti da cellule molto simili alle cellule normali che non risultano invasivi e sono superficiali) e tumori ad alta malignità
1 - Tumori totalmente superficiali ( Ta nel sistema classificativo normalmente usato) a basso grado di malignità . Questi tumori non diventano praticamente mai infiltranti , ma tendono comunque a recidivare ( circa 50 % di probabilità). Dopo la TUR . è quindi soltanto necessario un controllo cistoscopico per verificare l'eventuale recidiva , in genere il primo controllo è dopo 3 mesi e in caso di assenza di recidive la frequenza viene allungata a 6 mesi e poi a un anno.
2 - Tumori ad alto grado di malignità che non hanno ancora infiltrato la tonaca muscolare (Ta se sono completamente superficiali e T1 se hanno infiltrato la tonaca propria dell'epitelio). In questo caso ci troviamo di fronte a tumori potenzialmente molto pericolosi ( circa il 60 % diventa infiltrante se non vengono trattati) ma ancora allo stadio superficiale . Per verificare che siano effettivamente tali , deve essere eseguita dopo due mesi una nuova biopsia (reTUR) sulla sede della pregressa resezione , oltre che a qualche biopsia su mucosa sana.
3 - Tumori ad alto grado che hanno infiltrato la tonaca muscolare . In questo caso il tumore è gia molto pericoloso e l'asportazione completa della vescica ( cistectomia radicale ) è la terapia standard
Vigile osservazione
In pazienti con neoplasia a basso grado, recidiva di dimensioni < l cm, di
aspetto papillifero, a piccola base di
impianto e citologia negativa può essere considerata una sorveglianza attuata
rigorosamente con citologia urinaria e cistoscopia (ogni 3-6 mesi).
La sorveglianza assume particolare interesse nei pazienti anziani, ad elevato
tasso di comorbidità, in terapia
anticoagulante e in pazienti particolarmente esposti ai rischi dello stress
chirurgico (pazienti fragili).
Nei pazienti in sorveglianza, la resezione endoscopica è raccomandabile quando
la neoplasia superi 1 cm di
diametro massimo, nei casi di plurifocalità, alla comparsa di ematuria o di
positività della citologia urinaria.
Recenti osservazioni, anche da studi prospettici randomizzati, documentano
l'elevato potere ablativo della
chemioterapia endovescicale somministrata con schema intensivo (una
instillazione ogni 72 ore per 2 settimane).
Un elevato tasso di risposte complete (fino al 70%) e la limitata tossicità
aggiuntiva supportano questa procedura
in pazienti con neoplasie di dimensioni <1 cm di aspetto papillifero,
recidive e citologia urinaria negativa
Il trattamento di elettrocauterizzazione o fotocoagulazione laser è proponibile
in regime ambulatoriale o di dctysurgery per l'ablazione di neoplasie di
dimensioni < 1 cm e citologia urinaria negativa. Pur in presenza di una limitata
documentazione suWoutcome oncologico, questa procedura è sostenuta da un elevato
consenso da parte
della comunità urologica e gode di una estesa utilizzazione nella pratica
clinica [21-23]
Il trattamento endovescicale adiuvante si prefigge i seguenti scopi:
- completamento dell'eradicazione della neoplasia dopo TUR
- riduzione del tasso delle recidive
-allungamento dell'intervallo libero tra TUR e recidiva
- prevenzione della progressione per stadio e grado della malattia
La scelta della terapia adiuvante dopo resezione endoscopica dovrebbe essere
correlata alla più recente classificazione delle categorie di rischio (EAU
2017).
primo riscontro, solitario, Ta, Gl/basso grado, < 3 cm, no CIS: Instillazione endovescicale precoce di chemioterapico. Le linee guida EAU raccomandano entro 24 ore dalla TURBT, preferibilmente entro 6 ore
Ta/Tl, Gì ,G2/basso grado, plurifocali, recidivi o > 3 cm, no CIS:
Instillazione endovescicale precoce di chemioterapico seguita da ulteriori
instillazioni endovescicali di:
- chemioterapico per 6-12 mesi
- BCG full-dose per 12 mesi
TI,G3/alto grado associato a CIS, multipli e/o ricorrenti
T1 ,G3/alto grado in uretra
prostatica, istotipi misti,
invasione linfovascolare
TI ,G3/alto grado refrattari a BCG
Interventi:
- Cistectomia radicale
- Retrattamento con BCG full-dose in
mantenimento
- Terapie device-assisted
oppure cfr indice argomenti sui tumori