appunti del dott. Claudio Italiano
Si tratta di patologie, parliamo delle malattie autoimmuni, che si caratterizzano per la produzione o di immunoglobuline che, anzichè colpire virus o batteri nocivi, a mò di missili sono diretti piuttosto contro i tessuti dell'ospite stesso, a seguito di alterazione nella regolazione della risposta immunologica mediata da cellule T effettrici: si tratta di cellule appartenenti alla famiglia dei linfociti (globuli bianchi del sangue) che hanno reattività contro peptidi propri dell'ospite.
Ora, poiché l'organismo si deve difendere dagli agenti patogeni mediante la produzione di anticorpi che sono costruiti ad hoc dalle cellule linfociti B che si trasformano in plasmacellule per ottemperare allo scopo, tale risposta nell'uomo richiede generalmente l'aiuto di cellule T inducer.
In sostanza una risposta anticorpale delle cellule B presuppone il controllo da parte delle cellule T.
L'eccezione a questa regola è rappresentata dalle risposte anti-idiotipiche delle cellule T-indipendenti delle cellule B. In alcune circostanze, la produzione di autoanticorpi può essere indotta da una normale risposta di cellule T e B attivate da un microrganismo estraneo o da sostanze antigeniche, in particolare polisaccaridi, che cross-reagiscono con antigeni simili al self nei tessuti corporei; questo fenomeno è chiamato mimetismo molecolare (molecular mimicry). Esempi di autoanticorpi con rilevanza clinica sono gli anticorpi contro i recettori dell'acetilcolina nella miastenia gravis e gli anticorpi anti-DNA, antieritrociti e antipiastrine nel lupus eritematoso sistemico.
Le malattie autoimmuni hanno in genere, però, hanno una maggiore prevalenza nelle donne rispetto agli uomini e sono considerate tra le principali cause di disabilità per il sesso femminile. In particolare, una forte disparità di genere si osserva in alcune malattie come la sindrome di Sjögren, il lupus eritematoso sistemico (LES), le malattie autoimmuni della tiroide e la sclerodermia, che presentano una frequenza 7-10 volte più elevata nelle donne rispetto agli uomini.
Le immunoglobuline possiedono una particolare struttura della regione variabile che si lega all'antigene e conferisce specificità all'immunoglobulina, detta chiamata idiotipo.
Un anticorpo che reagisca specificamente con questa regione è chiamato anticorpo anti-idiotipo. Gli anticorpi anti-idiotipo possono essere prodotti nel corso di una normale risposta immunitaria; per esempio, durante l'immunizzazione di individui normali al tossoide tetanico si sviluppano anticorpi anti-idiotipo diretti contro l'anticorpo antitetano. Essi rilasciano segnali inibitori alle cellule B che secernono anticorpi antitetano. Gli anticorpi possono essere una componente importante della normale rete immunoregolatrice. Anticorpi anti-idiotipo possono anche essere importanti per due tipi di autoimmunità:
1) alterazioni del sistema idiotipo-antiidiotipo potrebbero portare a un'iperattività delle cellule B a causa del mancato rilascio del segnale che inibisce la differenziazione delle cellule B;
2) alcuni anticorpi antirecettori prodotti nelle malattie autoimmuni (anticorpi antirecettori per l'acetilcolina nella miastenia gravis, anticorpi anti-recettori per l'insulina in alcune forme di diabete mellito di tipo I, anticorpi contro i recettori della tireotropina nella tiroidite autoimmune) possono in realtà rappresentare anticorpi anti-idiotipo prodotti contro il sito combinatorio (idiotipo) di un autoanticorpo.
Nonostante queste considerazioni meccanicistiche, il ruolo degli anticorpi anti-idiotipo nelle malattie umane rimane, al momento attuale, puramente ipotetico. Numerosi studi sull'aggregazione familiare e sulla alta concordanza tra gemelli monozigoti (ma non dizigoti) per varie malattie autoimmuni hanno evidenziato un possibile ruolo patogenetico di fattori genetici.
In analogia a quanto osservato nei modelli murini di malattie autoimmuni e sulla scorta delle poche informazioni disponibili per l'uomo, la modalità di trasmissione della suscettibilità autoimmune è verosimilmente di tipo poligenico (legata, per esempio, a geni diversi e indipendenti).
è possibile che fattori genetici operino influenzando una iperreattività delle cellule T o B nei confronti di peptidi self (cioè antigeni propri del corpo umano stesso) o estranei in grado di scatenare una risposta inappropiata nei confronti dell'organismo ospite, oppure che essi agiscano alterando i normali meccanismi di controllo della risposta immunitaria. A questo proposito, molte malattie autoimmuni sono associate a specifici aplotipi (per es., combinazioni di geni allelici) dell'MHC; questo fenomeno suggerisce che alterazioni ereditarie delle molecole APC o dell'interazione APC-cellule T possano influenzare la suscettibilità all'autoimmunità.
La più forte associazione conosciuta tra le molecole del MHC e una malattia autoimmune è quella che correla la molecola di classe I HLA-B27 alle spondiloartropatie infiammatorie (spondilite anchilosante).
Nel diabete mellito tipo I, una vasta ricerca genomica per il gene della malattia ha dimostrato che vi sono molti geni responsabili dello sviluppo del diabete, ma che quelli più importanti sono legati all'MHC. Altri studi sulle associazioni genetiche hanno rilevato una possibile correlazione tra determinati loci per le catene pesanti delle Ig alcune forme di autoimmunità
Mentre è probabile che le malattie autoimmuni organo-specifiche siano il risultato dell'effetto combinato di svariati fattori che guidano essenzialmente il danno immunologico verso un bersaglio inappropriato come un particolare organo o sistema, le malattie autoimmuni generalizzate come il lupus eritematoso sistemico possono essere inquadrate come patologie caratterizzate da interruzioni episodiche della tolleranza verso molecole self.
Studi recenti hanno dimostrato, in un modello murino per l'autoimmunità (topo MRL), che la causa della malattia autoimmune è costituita da un difetto in una molecola di superficie cellulare (fas/APO-1) sulle cellule T, la quale è necessaria per la morte intratimica dei linfociti T autoreattivi.
La mancanza della molecola fas/APO-1 impedisce la selezione negativa delle cellule T autoreattive e determina l'insediamento di un eccessivo numero di cellule T autoreattive negli organi linfoidi periferici. Si ritiene che alcune rare e gravi sindromi multisistemiche simil-lupiche che si manifestano nel bambino possano rappresentare la patologia umana corrispondente alla malattia autoimmune del topo MRL.
è più probabile che il lupus eritematoso sistemico che si sviluppa nell'adulto rappresenti un difetto generalizzato nel mantenimento della tolleranza periferica (nel quale il sistema immunitario periferico perde la capacità di mantenere l'anergia verso gli antigeni self) piuttosto che un difetto di tolleranza centrale.
Le cellule che mantengono la tolleranza periferica e lo stato di anergia agli antigeni propri sono probabilmente i CD28 delle cellule T ed i B7/BB1 delle cellule B.
La valutazione clinica dell'immunità richiede lo studio delle quattro principali componenti del sistema immunitario che partecipano alle difese dell'ospite e alla patogenesi delle malattie autoimmuni; queste sono:
•1) immunità umorale (cellule B);
•2) immunità cellule-mediata (cellule T, monociti);
•3) cellule fagocitiche del sistema reticoloendoteliale (macrofagi e anche leucociti polimorfenucleati);
•4) complemento.
I problemi clinici che richiedono una valutazione dell'immunità sono le infezioni croniche o ricorrenti, le infezioni da agenti infettivi insoliti e certe sindromi autoimmuni. Il tipo di sindrome clinica indagata può fornire informazioni e indizi per possibili difetti immunitari.
I difetti dell'immunità cellulare sono generalmente causa di infezioni da virus, da micobatteri e funghi; un esempio estremo del deficit dell'immunità cellulare è la sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS). Deficit anticorpali causano infezioni batteriche ricorrenti, frequentemente da microrganismi come Streptococcus pneumoniae e Haemophilus influenzae mentre disfunzioni della funzionalità fagocitica sono caratterizzate da infezioni cutanee ricorrenti, spesso causate da Staphylococcus aureus. Infine, deficit di componenti del complemento sono associati a fenomeni autoimmuni o infezioni ricorrenti da Neisseria.
La maggior parte delle attuali terapie delle malattie autoimmuni e infiammatorie impiega farmaci immunomodulatori non specifici, immunosoppressori come i glucocorticoidi o farmaci citotossici.
Il fine principale dello sviluppo di nuovi trattamenti per le malattie immunomediate è quello di scoprire il modo per interrompere specificamente la risposta infiammatoria patologica, lasciando intatta la risposta immunitaria normale.
Le nuove strade per interrompere la risposta immune patologica, attualmente allo studio, comprendono l'uso terapeutico di anticorpi monoclonali diretti contro i linfociti T, l'uso di citochine marcate con tossine e/o di specifici inibitori delle citochine come agenti antinfiammatori e l'impiego di molecole di adesione solubili per interrompere la risposta infiammatoria associata a un'aumentata espressione di queste molecole.
Anticorpi monoclonali ad azione antinfiammatoria, impiegati nel trattamento di patologie infiammatorie autoimmuni, come sono, ad esempio, l'artrite reumatoide e l'artrite psoriasica. Un esempio di farmaco biologico appartenente a questo gruppo di anticorpi monoclonali è l'infliximab.
Altre molecole interessanti sono l'inebilizumab, che è studiato per legare il recettore CD19, presente sulla superficie delle cellule B, che determina una regolazione nella loro produzione, causandone una deplezione e perciò una riduzione nella risposta autoimmune.
Ancora abbiamo il VIB4920, un farmaco progettato per legarsi a CD40L su
cellule T attivate, bloccando l'interazione di CD40L con cellule B che esprimono
CD40. L'inibizione dell'interazione CD40 / CD40L impedisce alle cellule B di
differenziarsi in plasmablasti e plasmacellule, causando potenzialmente una
potente immunomodulazione per il targeting di malattie autoimmuni guidate dalle
cellule T e B.
Altro farmaco il VIB7734 è progettato per indirizzare e legare a ILT7, una
molecola di superficie cellulare specifica per le cellule dendritiche
plasmocitoide (pDC), causando apoptosi o morte cellulare. i pDC generano
citochine infiammatorie, come interferoni di tipo I, TNF-α e IL-6, in stati
patologici. Di conseguenza, l'esaurimento dei pDC può ridurre la produzione di
mediatori infiammatori coinvolti in malattie autoimmuni.
In alcuni modelli animali di malattia autoimmune organo-specifica il TCR delle cellule T patologiche è risultato essere oligo- o monoclonale; ciò fa sperare nella possibilità che una terapia anti-TCR possa essere attuabile (per es., peptidi del TCR potrebbero indurre la formazione di anticorpi anti-TCR o cellule T regolataci anti-TCR).
Comunque, allo stato attuale le cellule T patologiche nelle malattie autoimmuni rimangono difficili da identificare. L'immunoterapia si avvale, in genere, dell'impiego di interferoni, per esempio IFN-y per il trattamento delle cellule fagocitarie nella malattie granulomatosa.
Ancora l'impiego sperimentale di IL2, si è visto che può incrementare il numero dei linfociti CD4+ nei soggetti affetti da sindrome da immunodeficienza acquisita.