Le attuali linee guida dell'asma ed uso di montelukast

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Le attuali linee guida dell'asma

Esse prevedono ed evidenziano l'importanza di intraprendere un trattamento precoce ed una terapia antiinfiammatoria utilizzando i Corticosteroidi inalatori (spray) come terapia iniziale ottimale. Poiché, però, l'asma non è controllata solo in questo modo, è importante associare a tale terapia un farmaco che è il montelukast, terapia questa che blocca i leucotrieni, responsabili della mediazione di risposte infiammatorie e della cronicizzazione del quadro, per azione sugli eosinofili. Inoltre l'impiego di montelukast consente di ridurre il dosaggio dei corticosteroidi. Inoltre durante l'attacco asmatico e la broncostenosi che ne deriva è imperativo usare un beta2 stimolante, che inizialmente può essere anche il semplice salbutamolo (ventolin).

Trattamento del paziente

Il trattamento del paziente asmatico, secondo le indicazioni delle più recenti e accreditate linee (Boulet 2006, NHI 2007, NAEPP 2007, BTS 2008, GINA 2008), comprende vari aspettiguida internazionali e nazionali. La terapia farmacologica rappresenta il cardine del trattamento dell'asma. Infatti, se la diagnosi di asma è stata correttamente effettuata, una terapia farmacologica appropriata al tipo e alla gravità dell'asma è in grado di tenere sotto controllo la maggior parte dei pazienti.

Allontanare i fattori trigger

La terapia farmacologica non è l'unico intervento terapeutico da farsi nell'asma perchè è molto importante identificare e rimuovere i fattori scatenanti la malattia, sia quelli eziologicamente importanti (allergeni ubiquitari o professionali, infezioni respiratorie, eccetera) sia quelli che agiscono esclusivamente come fattori scatenanti il broncospasmo (come l'esercizio fisico, gli agenti irritanti come gli inquinanti ambientali, i fattori climatici, i componenti alimentari come i conservati, alcuni cibi, per es. arachidi, fragole, crostacei ecc.

Definizione del livello di gravità della patologia asmatica

Al momento della prima osservazione del paziente e quindi alla diagnosi, la definizione del livello di gravità dell'asma è utile per decidere tipo ed entità del trattamento farmacologico in base ai livelli dell'asma stesso.

Livello 1, intermittente: i sintomi compaiono meno di una volta per settimana, PEF normale e le riacutizzazioni sono di breve durata e poco frequenti;  i sintomi notturni compaiono  meno che due volte/mese. Il FEV1> 80% del teorico e la variabilità del PEF 20-30%

Livello2, persistente: > 1 volte a settimana ed < 1 volta al giorno le riacutizzazioni occasionali che disturbano il sonno; > 2 volte al mese i sintomi notturni;

Livello 3, moderato persistente: le riacuzie sono frequenti ed disturbano sonno e vita quotidiana; i sintomi notturni si manifestano >1 volta la settimana; il FEV1 60-80% del teorico, la variabilità del PEF > 30%

Livello 4, grave persistente: i sintomi sono contui ed importanti, le riacutizzazioni molto frequenti, riducono l'attività fisica limitata; frequenti; il FEV1< 60% del teorico, la varibilità del PEF>30%

Terapia


E' consigliabile iniziare con la terapia raccomandata per il livello 2 o il livello 3, a seconda della gravità di malattia iniziale. La scelta del trattamento farmacologico deve essere fatta sulla base delle più recenti indicazioni di letteratura, accolte in larga parte nelle linee guida più recenti. I farmaci disponibili attualmente per il trattamento dell'asma. Il trattamento regolare deve includere uno o più farmaci di fondo e comunque sempre comprendere i corticosteroidi inalatori a dosi differenti, da scegliere in relazione al livello di gravità iniziale della malattia, alle caratteristiche del paziente (età, fattori scatenanti, eccetera) e alla precedente esperienza terapeutica. E' consigliabile iniziare con la terapia raccomandata per il livello
2 o il livello 3, a seconda della gravità di malattia iniziale .

Prima scelta terapeutica: antinfiammatori corticosteroidi inalatori: - beclometasone HFA d'azione - budesonide - fluticasone - flunisolide + Broncodilatatori beta2-agonisti inalatori a lunga durata

Seconda scelta terapeutica: antinfiammatori antileucotrieni cromoni anti-IgE d'azione- corticosteroidi orali,   + Broncodilatatori teofillina orale a lento rilascio,anticolinergici inalatori a lunga durata.

Le riacutizzazioni sono più frequenti nei soggetti con asma difficile da trattare, ma possono comparire in tutti i pazienti asmatici, anche in quelli con le forme apparentemente più lievi di malattia. Pertanto, l'avvertenza di usare il farmaco ad azione rapida (il salbutamolo) alla comparsa di sintomi occasionali e di tenerlo sempre a disposizione, dovrebbe essere fatta a tutti i pazienti. La frequenza dell'uso aggiuntivo di salbutamolo dovrebbe essere memorizzata dal paziente e riferita al curante, in quanto rappresenta uno degli elementi per valutare il raggiungimento del controllo. Anche se alcuni studi hanno dimostrato che l'uso al bisogno del formoterolo (al posto del salbutamolo) permette di migliorare il controllo dell'asma, questa opzione non dovrebbe essere raccomandata al di fuori della cosiddetta strategia di mantenimento e bisogno che impiega la combinazione budesonide/formoterolo

Terapia consigliata

Per il controllo di sintomi isolati, scatenati da fattori noti o no, o per prevenire la comparsa di sintomi per fattori scatenanti noti (come l'esercizio fisico)
beta2-agonisti inalatori a rapida azione (salbutamolo, terbutalina)
Per trattare possibili riacutizzazioni asmatiche
incremento (di 2-4 volte) della dose di corticosteroidi e/o beta2-agonisti a lunga durata d'azione per uso regolare, per 1-2 settimane
• uso al bisogno della combinazione budesonide/formoterolo, nei pazienti che la fanno già regolarmente
• breve ciclo di corticosteroidi orali (prednisone 25-50 mg al giorno per 5-10 giorni)

Per quanto concerne l'impiego di montelukast  antileucotrieni e cortisone, appresso segue uno studio miliare.

Studio Ramsay: infiammazione bronchiale nell'asma

Processo di transmigrazione delle cellule dell'infiammazione e dell'allergiaL'infiammazione cronica tipica dell'asma si associa ad un aumentato numero di eosinofili, mast-cellule e linfociti T nelle vie aeree, parzialmente riducibili dal trattamento con corticosteroidi inalatori (CSI).Tale processo si attua nell'infiammazione quando essa cronicizza, la dove le interleuchine ed in particolare la IL-5, interviene per determinare la produzione, l'attivazione e la moltiplicazione degli eosinofili.  I CSI, tuttavia, non agiscono efficacemente sui cisteinil-leucotrieni (cysJs) che  svolgono un ruolo chiave nella flogosi e nella fisiopatologia generale dell'asma (reclutamento di eosinofili, ipersecrezione mucosa, iperresponsività, broncocostrizione). Scopo di questo studio è stato quello di valutare l'efficacia di montelukast, un potente antagonista recettoriale dei leucotrieni, nel ridurre il numero di eosinofili e mast-cellule in pazienti con asma lieve. Complessivamente, 88 pazienti adulti sono stati quindi trattati con montelukast 10 mg/die (n=43) o placebo    (n=45) per 6 settimane. Lo studio ha dimostrato che montelukast ha ridotto la conta degli eosinofili attivati dell'80% rispetto al basale e così pure si riducono le mast-cellule, con riduzione della gravità infiammatoria e dell'asma; infatti già dopo 6 settimane gli eosinofili si riducono del 12% circa su ogni unità di biopsia bronchiale prelevata.

La presenza di un infiltrato significativo di eosinofili attivati è una delle principali caratteristiche della fase tardiva dell'infiammazione allergica nell'asma. I mediatori infiammatori e diverse citochine (incluse le sostanze chemiotattiche come ECF-A) promuovono la differenziazione terminale e la migrazione degli eosinofili. Gli eosinofili circolanti entrano nell'area di infiammazione allergica e migrano attraverso l'endotelio vascolare mediante rolling, un processo mediato dalla selectina. Infine, essi aderiscono all'endotelio per mezzo delle integrine che si legano alle molecole di adesione VCAM-1 e ICAM-1.

Quando invadono i tessuti (indotti dalle chemiochine RANTES), la sopravvivenza degli eosinofili viene prolungata da diverse citochine. Gli eosinofili contribuiscono al danno tissutale delle vie aeree rilasciando prodotti quali leucotrieni e proteine granulari basiche. Montelukast come terapia aggiuntiva ai corticosteroidi inalatori o ai corticosteroidi inalatori e beta-2 agonisti a lunga durata d'azione nella gestione dei pazienti con asma e rinite allergica (studio RADAR). L'80% circa dei pazienti affetti da asma soffre anche di rinite allergica e per tale motivo presenta un maggior numero di riacutizzazioni dell'asma e di visite al pronto soccorso rispetto a quelli senza rinite. L'asma, peraltro, rimane scarsamente controllato anche nel pazienti in trattamento con i soli corticosteroidi inalatori (CSI), i farmaci che le attuali linee guida raccomandano come terapia iniziale ottimale. Scopo dello studio RADAR è stato quello di valutare l'efficacia della terapia aggiuntiva con montelukast 10 mg a quella con CSI o CSI più beta-2 agonisti a lunga durata d'azione (LABA) in 319 pazienti con asma e rinite allergica scarsamente controllati dal trattamento corticosteroideo. Lo studio ha, inoltre, valutato l'efficacia di montelukast sulla qualità di vita e sulla soddisfazione globale dei paziente e del medico. Ebbene lo studio ha evidenziato come ad 8 settimane di cura l'asma è meglio controllata nei pazienti in trattamento con montelukast dosato a 10 mg/die associato, però, a piccole quantità di corticosteroidi per inalazione  con una  significativa riduzione dei sintomi della rinite allergica, come dimostrato dalla variazione dei punteggio sul Mini Rhinitis Quality of Life Questionnaire rispetto al basale (da 2.57+1.20 a 1.12+1.00; differenza: 1.45+1.35; p<0.001).

Obiettivi da raggiungere nel trattamento dell'asma

• ridurre al minimo (possibilmente eliminare) i sintomi
• ridurre al minimo (possibilmente eliminare) l'uso dei farmaci al bisogno
• mantenere la funzione polmonare normale o al massimo possibile
• ridurre al minimo (possibilmente eliminare) l'abnorme variabilità del PEF
• prevenire le riacutizzazioni
• permettere una vita normale, comprendente l'attività fisica e lo sport
• ridurre al massimo i possibili effetti collaterali dei farmaci, usando le dosi minime efficaci

Obiettivi delle cura secondo GINA

Se l'asma è giudicata del tutto non controllata, è necessario prevedere fin da subito un incremento della terapia (step-up), passando dal livello di terapia in corso a uno o più livelli superiori. In genere, si sceglie l'opzione principale del livello successivo, prevedendo con quello di raggiungere il controllo. In alcuni casi (specie sulla base delle caratteristiche clinico fisiologiche dell'asma nel singolo caso) si può considerare la scelta delle opzioni secondarie dello stesso livello di terapia attuale o dei livelli di terapia più elevati; in questi casi l'eventuale raggiungimento del controllo potrebbe essere più lento e difficile, ma il carico terapeutico potrebbe risultare alleggerito.
Se invece il controllo dell'asma è stato raggiunto, è opportuno considerare se mantenere lo stesso livello di trattamento o pensare a una sua riduzione progressiva; sarebbe comunque bene attendere un periodo di almeno 3-6 mesi di mantenimento del controllo prima valutare la riduzione del trattamento, che dovrebbe essere attuata scegliendo l'opzione principale del livello inferiore o, in casi particolari, le opzioni secondarie dello stesso livello o di quelli inferiori. Quando il paziente è in terapia di combinazione con corticosteroidi inalatori e beta2-agonisti a lunga durata d'azione, la riduzione dovrebbe avvenire sulla dose di corticosteroide (riduzione del 50%) mantenendo immutata quella del beta2-agonista a lunga durata d'azione, fino alle dosi del livello 3. Successivamente, si può prospettare un'ulteriore riduzione, passando alla combinazione con la più bassa dose di corticosteroide inalatorio una sola volta al giorno.

 

Livelli di terapia step by step

livello 1 Beta 2-agonisti a breve durata al bisogno
livello 2 CSI a bassa dose oppure anti leucotrieni, cromoni
livello 3 CSI a bassa dose + LABA  oppure altre cure: CSI a bassa dose + anti leucotrieni  oppure CSI a bassa dose + teofilline-LR- oppure CSI a dose medio-alta
livello 4 CSI a media dose + LABA oppure  in aggiunta di 1 o + tra anti leucotrieni e teofilline-LR
livello 5 CSI ad alta dose + LABA in aggiunta di 1 o + tra anti leucotrieni, anti IgE (omalizumab)**, teofilline-LR, CS orali

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