Come
impostare la giusta terapia nel paziente diabetico? Sembra questa un'impresa non
molto semplice se non si tiene conto degli obiettivi da raggiungere, per
es. un buon controllo glicometabolico nel fenotipo di paziente su
cui stiamo lavorando.
Il farmaco antidiabetico orale di scelta differisce non solo tra i diversi pazienti, ma può essere variabile anche per uno stesso paziente nel corso degli anni. L'uso degli antidiabetici orali è confinato a pazienti affetti da diabete mellito di tipo 2 con funzione della Beta-cellula non esaurita. Nella storia naturale del DMT2 dapprima compare l'insulinoresistenza, cioè il segnale insulinico non è recepito in periferia, per cui la cellula β deve sottoporsi ad un ulteriore lavoro secretivo di insulina per compensare la ridotta efficacia insulinica e va incontro in breve ad esaurimento, come dicevamo. Anche il glucagone, come oggi sappiamo, svolge un ruolo chiave nel determinare il diabete in quanto la presenza di tale ormone, prodotto dalle cellule α pancreatiche, in periferia determina un incremento della neoglucogenesi epatica, cioè del processo che porta alla produzione di glucosio (cfr glucidi).
Infine nel panorama del diabete, di recente, trova spazio il tanto negletto e trascurato GLP1, l'ormone prodotto dal tubo digerente ed implicato nel trofismo della beta cellula pancreatica e nell'inibizione della secrezione di glucoagone (cfr terapia incretinica). A fianco è rappresentata un'isola di Langherans del pancreas umano, con le cellule α, β e δ pancreatiche, rispettivamente colorate con l'immunoistochimica in verde, rosso e blu.
Le linee guida recenti si soffermano su farmaci che presentano minor rischio di ipoglicemie e sicurezza cardiovascolare.
Un'altra
novità 2018 è che le glinidi non trovano più un loro ruolo specifico nella cura
del diabete, mentre nella mente del diabetologo erano associati alla cura del
diabete nel nefropaziente. Inoltre le nuove Linee Guida ribadiscono che
sulfaniluree e glinidi sono trattamenti considerati ormai obsoleti
e gravati da molti effetti collaterali e consigliano di sostituirli con terapie
più recenti e innovative, L'impiego delle associazioni precostituite
sulfanilurea-biguanide come terapia iniziale, sebbene diffuso,
oggi non è consigliato,
perché il paziente è maggiormente esposto al rischio di
crisi ipoglicemica, specie se anziano e,
soprattutto, perchè la sulfanilurea di vecchia generazione è un "secretagogo"
selvaggio della beta-cellula, che agisce farmacologicamente con violenza e
determina l'esaurimento beta-cellulare. In parole povere è come se per ottenere
succo (insulina), spremo un limone (beta-cellula pancreatica), fino a strizzarlo
al massimo per poi buttarlo in pattumiera! I farmaci "tradizionali" (sulfaniluree,
glinidi, acarbose) quindi non vengono più consigliati.
L'uso dell'acarbosio è stato sconsigliato.
Gli inibitori della alfa glucosidasi, (acarbosido), oggi in fascia A, in Italia, sono dotati di una potente azione anti-iperglicemizzante minore rispetto a tutti gli altri farmaci orali, poiché la funzione è di rallentare l'assorbimento degli zuccheri. Può dare borborigmi. In caso di fallimento terapeutico si impone l'aggiunta di insulina serale (terapia combinata) specie se il soggetto è cardiopatico. Alcuni autori, direttamente, quando il controllo glicemico è difficoltoso, preferiscono utilizzare da subito l'insulina analogo ai pasti e l'insulina lenta la sera, con schema basal-bolus.
Nel paziente sovrappeso (cfr diabesità) ed obeso in cui l'insulino-resistenza costituisce il difetto prevalente, la metformina rappresenta il farmaco di scelta, mentre l'acarbosio può esere in alcuni casi un'alternativa, ma alla luce delle nuove linee guida 2018, è stato declassato. L'unico effetto collaterale temibile della metformina può essere l'acidosi lattica ed il farmaco è controindicato infatti nelle epatopatie, nell'etilismo cronico, malattie con ipossiemia, insufficienza respiratoria, insufficienza cardiaca congestizia ed insufficienza renale. I glitazoni (pioglitazone ) sono farmaci molto interessanti come possibile alteranativa alla metformina nel paziente in sovrappeso per il loro effetto positivo sulla regolazione dell'insulinoresistenza (cfr l'adiposopatia ). E' possibile la loro associazione con metformina.
Oggi in seconda battuta, dopo la metformina, si prescrivono incretine DPP-4 inibitori e/o glifozine e glitazoni. Recentemente, infatti, è stata introdotta una nuova classe di farmaci antidiabetici orali, gli inibitori di SGLT2 (sodium-glucose linked transporter SGLT) che inibiscono il riassorbimento tubulare di glucosio e trovano indicazione anche nel paziente in trattamento insulinico, permettendo di ottenere un valido compenso glicometabolico incrementando però la glicosuria. Tra gli effetti collaterali da segnalare il rischio di infezioni delle vie urinarie. Noi li abbiamo impiegati in paziente obesi che negano di mangiare bene e che invece, di nascosto, gustano i cibi piu' disparati. In genere si ottiene una buona perdita di peso a cui consegue la riduzione del rischio cardiovasculometabolico anche del 30-50%.
Tuttavia nel paziente normopeso, il cui il difetto è l'escrezione inadeguata di insulina, si impiegano ancora le sulfaniluree, preferendo quelle di 3° generazione, glicazide, per esempio.
Le sulfaniluree come
la vecchia tolbutamide e la
clorpropramide che hanno una lunga emivita, quest'ultima anche di 24-72 ore,
sono pericolose ed oggi ormai in disuso, specie negli anziani. Per quanto riguarda le molecole di II generazione, la glimepiride
è l'unica raccomandata in monosomministrazione giornaliera. Ricordiamoci che le
sulfaniluree hanno un'azione secretagoga, e, pertanto, conducono al fenomeno dell'esaurimento
Beta cellulare. Le incretine,
invece stanno trovando nuovi spazi nella cura del diabete, grazie alla loro azione
che si basa su nuovi concetti terapeutici di ripristino della funzione beta-cellulare.
In atto esistono diverse molecole, sitagliptin, vildagliptin e saxagliptin. Esistono
anche le incretine che mimano l'azione del GLP-1, cioè exenatide e liraglutide.
Le glinidi, sono rappresentate dalla repaglinide, derivata dall'acido
benzoico e la nateglinide, derivata dalla fenilalanina. La prima è
più vantaggiosa. Le glinidi si distinguono dalle sulfaniluree per la più breve vita
d'azione: le pericolose glicemie
post-prandiali risultano attenuate per una più pronta risposta insulino-secretoria,
che inizia immediatamente dopo il pasto.
I livelli di insulina risultano più ridotti dopo alcune ore dal pasto nella fase post-prandiale tardiva e la assunzione del farmaco ai pasti principali, senza rischio di crisi ipoglicemiche tardive, rendono la repaglinide un ottimo preparato. Le glinidi si legano ad un recettore sulla beta cellula pancreatica e può essere ragionevole utilizzare anche la metformina associata.
Per approfondire il tema della terapia con antidiabetici orali:
Il diabete: la cura orale e le novità 2010
La terapia con antidiabetici orali
la terapia con ipoglicemizzanti orali