Antibiotici, penicilline ed antibiotici correlati

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appunti del dott. Claudio Italiano

 

cfr anche Le polmoniti

Antibiotici e terapia pneumologica

Nella senescenza le prescrizioni di antibiotici aumentano molto rispetto a quanto si rileva nelle altre età. Ciò è dovuto a molti fattori, tra cui alterazioni fisiologiche, precedenti terapie inadeguate, possibili resistenze, ipocinesia, allettamento, cause iatrogene, scadute condizioni igienico-sanitarie, patologie concomitanti. E' indispensabile che il medico, nel trattare un anziano con agenti chemioterapici, ne conosca a fondo le caratteristiche sia cinetiche che tossicologiche, in modo da adeguare la terapia al soggetto e alla situazione fisiopatologica che deve affrontare. Infatti, gli antibiotici sono fra gli agenti che più comunemente interagiscono con diversi e vari farmaci e quelli che richiedono un'attenta valutazione della clearance della creatinina. In ambito pneumologico la patologia infettiva di più frequente riscontro nell'anziano è la polmonite, seguita dalle esacerbazioni infettive della BPCO.

Per quanto riguarda le esacerbazioni infettive da BPCO, esse sono generalmente dovute a Gram positivi o negativi, oltre che a virus. In quest'ultimo caso il trattamento con antibiotici è comunque da ritenere utile, in quanto è frequente una sovrainfezione batterica sia nelle alte che nelle basse vie aeree. Per quanto concerne la polmonite, solitamente il trattamento antibatterico viene affrontato in modo empirico, poiché è necessaria la tempestività, che rende spesso impossibile isolare l'agente eziologico oltreché valutare la funzionalità renale. Inoltre, è da segnalare che le polmoniti sono di eziologia diversa a seconda che vengano acquisite in comunità, in istituti a lunga degenza, in ospedali.

 

La scelta dell'antibiotico in età geriatrica è quindi molto condizionata, così come la sua posologia e l'eventuale associazione con altri farmaci. Nell'anziano le modificazioni fisiologiche richiedono particolare cautela e attenzione nella somministrazione di antibiotici, anche di largo uso.  Si ricordano brevemente le più importanti: processi di regressione dell'apparato cardiocircolatorio, del fegato, del rene, dell'apparato gastrointestinale, riduzione della sintesi dell'albumina (con riduzione del legame proteico e aumento della quota libera del farmaco), diminuzione del peso corporeo, aumento della massa adiposa. Per quanto concerne i possibili effetti età correlati di modificazioni farmacocinetiche si possono ricordare classici esempi, quali:

- maggiori concentrazioni di farmaci polari = alterato rapporto massa magra/massa adiposa;

- maggiore emivita plasmatica dei farmaci liposolubili = alterazione del volume apparente di distribuzione;

- aumento della frazione libera del farmaco = ridotta albuminemia;

- riduzione della frazione libera di alcuni farmaci = aumento dell'alfa-glicoproteina;

- prolungata emivita di farmaci inattivati dal fegato = riduzione della massa, del flusso vascolare e degli enzimi microsomiali epatici;

- allungamento dell'emivita dei farmaci eliminati per via urinaria riduzione del filtrato glomerulare, della portata renale plasmatica, della secrezione tubulare.

Per alcuni antibiotici è necessario monitorare le funzioni uditiva e vestibolare (aminoglucosidi), le transaminasi (ad esempio, isoniazide), il volume idrico (ad esempio, gulfametossazolo), la funzionalità renale.In generale, un appropriato trattamento farmacologico per un'infezione batterica richiede, soprattutto nel paziente anziano, l'attenzione ad alcune regole che si possono elencare qui di seguito:

identificare ogni volta che sia possibile l'agente eziologico;
-valutare lo stato degli organi emuntori;
- valutare l'anamnesi patologica prossima e remota; valutare l'anamnesi farmacologica;
- valutare le eventuali possibili interazioni;
- ripartire adeguatamente le somministrazioni quotidiane, anche in termini di comodità e facilità d'assunzione;
- individuare la via di somministrazione più adeguata al singolo paziente;
- impiegare, quando possibile, l'antibiotico con il minore legame proteico e con scarsi effetti indesiderati;
- impiegare il farmaco che abbia maggiori capacità di diffusione all'interno del tessuto, organo, apparato interessato dal processo infettivo.
Addensamento lobare e versamento pleurico destro

Per quanto riguarda il tessuto polmonare, in esso penetrano con maggiore facilità i seguenti chemioantibiotici:

• molto bene: CAF, tetracicline, macrolidi, tiamfenicolo, metronidazolo, fluorochinoloni, trimetoprim, 5-fluocitosina, etambutolo:

• Modestamente: beta-lattamici, fusidina;

• scarsamente: polimixina-colistina, aminoglicosidi.

In base alla minore o maggiore lipo- e idrosolubilità si può fare una distinzione:

Infine, si può ricordare come la dieta possa influire sull'assorbimento dei chemioantibiotici, considerate anche le modificazioni fisiologiche dell'apparato digerente nell'anziano, dalla riduzione dell'eliminazione salivare all'iposecrezione degli enzimi digestivi, dal minor assorbimento di nutrienti alla ridotta motilità del colon. I chemioantibiotici con assorbimento gastroenterico maggiormente influenzati dal cibo sono: penicilline, macrolidi, novobiocina, rifampicina, tetracicline, isoniazide, rosoxacina, pefloxacina. Poiché in questo volume non è possibile disegnare un quadro completo del panorama dei farmaci antibatterici di vecchia e nuova generazione, seppure in ambito pneumologico in età geriatrica, ci si limiterà a discutere solo dei farmaci che, secondo il parere di chi scrive, trovano maggior impiego uniti a un maggior razionale d'uso, divisi per famiglie.

Penicilline

penicillineLe penicilline rappresentano ancor oggi i farmaci di prima scelta nel trattamento della polmonite da pneumococco. Scoperta da Fleming nel 1928, che apri così l'era degli antibiotici, e testata attraverso studi clinici nel 1942, la penicillina è costituita da un anello tiazolidinico connesso a un anello beta-lattamico al quale è legata una catena laterale. A causa dell'anello beta-lattamico la penicillina faceva parte della divisione delle beta-lattamine in penicilline e cefalosporine. Attualmente i nuovi prodotti possono essere distinti in 6 gruppi in funzione del loro spettro antibatterico e in 4 gruppi se vengono distinti in base alle caratteristiche strutturali. La cosa che distingue le caratteristiche farmacologiche e antibatteriche è quindi l'anello legato a un azetidinone eterociclico (penami, cefemi, carbapenemi, monobattami).

In generale, si può affermare che il meccanismo d'azione delle diverse penicillineè simile tra loro, interferendo con la sintesi della parete batterica. Le pareti cellulari batteriche sono costituite da peptidoglicani, eteropolimeri che conferiscono stabilità meccanica. Nei Grani positivi la parete è spessa 50-100 molecole, mentre nei Gram negativi lo spessore è di sole 1-2 molecole. Le penicilline agiscono inibendo le transpeptidasi coinvolte nella sintesi delle pareti cellulari, ma anche legandosi ad altre proteine necessarie a conservare l'integrità cellulare. Le proteine sulle quali le penicilline agiscono, che sono presenti sulla membrana citoplasmatica. sono chiamate proteine leganti la penicillina.

Idrosolubilì

penicilline;
cefalosporine;
tetracicline;
polimixina-colistina;
nitrofurantoina;
vancomicina;
cicloserina
5-fluorocitosina.

 Liposolubili

- sulfonamidi;
-  macrofidi;
- doxiciclina;
- trimetoprim;
-  chinoloni;
-  metronidazolo.
- rifampieina;
- cloramfenicolo:
- fusidina;
- etambutolo.
- isoniazide;

Spesso viene riferita una resistenza alla penicillina da parte di ceppi batterici. Tale resistenza si realizza attraverso uno dei tre seguenti principali meccanismi:

• produzione di beta-lattamasi;

• mutazione dei siti delle proteine leganti la penicillina;

• incapacità di penetrare nel proprio sito d'azione.

La resistenza alla penicillina non è in realtà molto diffusa: la polmonite da pneumococco, ad esempio, resistente alla penicillina, presenta un'incidenza inferiore all'1%.

Penicillina G

 

La penicillina G, capostipite delle penicilline, ha uno spettro antibiotico ridotto, agendo soprattutto contro cocchi Gram positivi (streptococchi beta-emolitici, pneumococchi, stafilococchi non penicillinasi produttori), alcuni cocchi Gram negativi e altri microrganismi che non interessano l'ambito pneumologico, come alcuni bacilli aerobi Gram positivi, leptospire e spirochete, actinomiceti.

Farmacocinetica

 

Assorbimento L'assorbimento da parte del tratto gastroenterico è rapido. ma la formulazione orale è idrolizzata dall'acidità gastrica, lasciando solo il 15-30% in grado di essere assorbito. Il picco di concentrazione serica viene raggiunto in 30 minuti. Il cibo è però in grado di rallentare l'assorbimento L'iniezione intramuscolare è assorbita altrettanto rapidamente: il picco di concentrazione è evidenziabile im 15-30 minuti. L'aggiunta di procaina ritarda l'assorbimento di 1-4 ore, con ritrovamento di farmaco nel siero per 1-2 giorni. Distribuzione La penicillina G diffonde nel liquido sinoviale pleurico, pericardico, ascitico, biliare, nel fegato, nella cute, nel polmone, nel rene, nei muscoli, nelle tonsille, nei seni mascellari, nella saliva, negli eritrociti. con difficoltà nell'osso, nell'occhio, nella prostata, nel SNC. In quest'ultimo caso, nonostante passi con difficoltà nel liquido cefalorachidiano, essa è sufficiente ad essere efficace nella maggior parte degli stati patologici. Si lega con le proteine plasmatiche per il 45-68%.

Metabolismo. Circa il 16-30% della penicillina G viene metabolizzata a composti inattivi.

Eliminazione .Viene escreta molto rapidamente dal rene, e ciò spiega la sua breve emivita di eliminazione (30 minuti-1 ora). Ovviamente l'insufficienza renale ne prolunga l'emivita. La penicillina viene escreta per 70% come tale e per la restante parte sotto forma di prodotti di degradazione. Il 10%, inoltre, è eliminato per filtrazione glomerulare e il 90% per secrezione tubulare.

Controindicazioni e precauzioni

Non ne è consigliato l'uso in pazienti con storia di ipersensibilità nota alle penicilline e alle cefalosporine o alla procaina, nei casi in cui si usi il farmaco associato a tale anestetico. Non ne è consigliato l'uso in presenza di insufficienza renale. Bisogna usare cautela in pazienti allergici, per non provocare un'allergia crociata e interrompere la terapia in casi di diarrea severa, che può indicare una colite pseudomembranosa. E' necessario ricordare che l'emivita della penicillina può essere prolungata nell'anziano, considerata l'insufficienza renale che accompagna l'età geriatrica.

Effetti collaterali

Generalmente è un farmaco ben tollerato, se utilizzato a dosi non molto elevate e in assenza di insufficienza renale grave.

L'effetto indesiderato più grave è la reazione allergica, che provoca shock anafilattico nel giro di pochi secondi dall'iniezione, cosa che impone una terapia immediata con adrenalina e corticosteroidi. La frequenza degli shock anafilattici è rara, tra 1/10 000 e 1/25 000; secondo alcuni autori si verifica un caso ogni 7 500 000 iniezioni. Tale reazione è dovuta all'azione di anticorpi IgE fissati sui basofili e diretti contro la penicillina.

Effetti abbastanza frequenti sono nausea accompagnata da dolore epigastrico e tromboflebite conseguente all'iniezione intramuscolare.

Effetti poco frequenti sono anemia emolitica e dermatite esfoliativa.

Effetti infrequenti sono neuropatia, diarrea, vomito, leucopenia, eosinofilia, trombocitopenia, rash cutanei, artralgia, superinfezioni batteriche o micotiche, ascessi in sede iniettiva con necrosi tissutale, dolore venoso, occlusione arteriolare.

Interazioni

Con gli aminoglicosidi la penicillina ha un'azione sinergica, ma fisicamente e chimicamente sono incompatibili. Alte dosi di penicillina possono interferire con la secrezione renale di metotrexate. Il concomitante uso di FANS prolunga l'emivita della penicillina, sia perché questi competono con l'eliminazione urinaria, sia perché spiazzano la penicillina dai legami proteici. Il probenecid è in grado di bloccare la secrezione tubulare della penicillina.

Uso e somministrazione

La penicillina G è un agente battericida attivo contro i microrganismi che non sviluppano penicillinasi, enzima che converte la penicillina ad acido penicilloico, inattivo. A scopo terapeutico è utilizzata da sola o in associazione con aminoglicosidi, imidazolici, clindamicina. La penicillina G è somministrata per lo più per via intramuscolare o endovenosa. In quest'ultimo caso va posta molta attenzione a che non vengano utilizzate formulazioni contenenti procaina, che somministrata ev causa arresto cardiaco. La posologia è molto variabile: a seconda della gravità dell'infezione si passa dalle 25 000 alle 500 000 UI/kg/die, divise in 6 dosi ogni 4 ore. Nei pazienti con creatinina clearance di 10-50 mL/min si deve usare una dose ridotta ogni 5 ore o ogni 12 ore; nei pazienti con creatinina clearance inferiore a 10 mL/min si deve passare a dosi minori in un maggior lasso di tempo.

Preparazioni commerciali

 

Benzilpenicillina benzatinica: * Wycillina A.P. fiale im 1200 000 UL 600 000 Ul.

Benzilpenicillina benzatinica + benzilpenicillinapotassica + benzilpenicillina procainica: * Triwycillina fiale im 1200 000 UI (300 000 Ul per ogni penicillina),

Penicillina G potassica: * Penicillina G Potassica fiale im 1000 000 UL

Penicillina G sodica: * Penicillina G Sodica Farmitalia fiale im 1000 000 UL * Penicillina G Sodica ICAR fiale im osped 1000 000 UI.

Penicillina V

La penicillina V o fenossipenicillina è stabile al pH gastrico ed è quindi somministrabile per via orale.

Ha uno spettro d'azione ridotto rispetto alla penicillina G.

Farmacocinetica

Viene assorbita nel duodeno nel 50-60% dei casi, con maggiore stabilità rispetto alla penicillina G. Si lega alle proteine plasmatiche per il 75-89%, diffonde come la penicillina G, per il 35-70% viene metabolizzata a composti inattivi. Viene eliminata nelle urine rapidamente, con un'emivita di 0.5-0.8 ore.

Controindicazioni e precauzioni

Non deve essere utilizzata in pazienti con ipersensibilità accertata verso le penicilline e le cefalosprine

Effetti collaterali

Sono rappresentati da disturbi gastrointestinali, soprattutto nausea e lingua nigra

Uso e somministrazione

Le indicazioni sono quelle della penicillina G, alla quale viene preferita quando è sufficiente il trattamento per via orale, tenuto conto della gravita della situazione. La posologia quotidiana è di 3-4.000.000 UL

Aminopenicilline

Le aminopenicilline sono stabili ad ambiente acido e hanno uno spettro più ampio rispetto alla penicillina G e V, che si estende ad alcuni bacilli Gram negativi. Comprendono un folto gruppo di composti, di cui l'ampicillina è il capostipite.

Ampicillina

L'ampicillina, aminopenicillina con un gruppo aminico con una catena laterale attaccata alla struttura base della penicillina, è in grado di penetrare meglio attraverso la membrana di molti batteri Gram negativi e ha un ampio spettro d'azione, dall'Haemophilus influenzae allo pneumococco. L'ampicillina viene comunque rapidamente distrutta dalla beta-lattamasi e non viene quindi consigliata per i ceppi di Haemophilus produttori di beta-lattamasi.

Farmacocinetica

Assorbimento

 L'ampicillina è relativamente stabile alla secrezione acida dello stomaco ed è ben assorbita dal tratto gastroenterico dopo somministrazione orale. Il cibo può interferire con l'assorbimento, per cui è consigliabile assumerla 30 minuti dopo aver mangiato. Il picco di concentrazione serica si ottiene dopo 1-2 ore dall'assunzione orale e dopo 1 ora dall'assunzione per via intramuscolare.

Distribuzione.

La diffusione nei tessuti polmonari, nel liquido pleurico, nei seni mascellari, nelle secrezioni bronchiali, nelle tonsille è da definire ottima. Circa il 20% si lega alle proteine plasmatiche.

Metabolismo

Solo parzialmente viene metabolizzata dal fegato ad acido penicilloico.

Eliminazione.

L'elirninazione è prevalentemente renale, attraverso filtrazione glomerulare o secrezione tubulare. Circa il 30% della dose assunta oralmente e il 70% della dose assunta per via parenterale viene eliminato nelle urine entro 6 ore immodificato. L'emivita di eliminazione è normalmente di 1-1.5 ore, mentre nei pazienti coninstifficienza renale l'emivita può arrivare a 10-24 ore.

Controindicazioni e precauzioni

L'ampicillina deve essere vietata ai pazienti con ipersensibilità alle penicilline. Deve essere usata con cautela nei pazienti con insufficienza renale e negli anziani, in dui è diminuita la secrezione tubulare.

Elementi di farmacologia

La nausea e la diarrea costituiscono gli effetti indesiderati più comuni, seguiti di vomito, glossite, stomatite, colite pseudomembranosa, nefrite interstizil acuta, anemia, trombocitopenia, cosinofilia, leucopenia, dolore nel punto dell'inezione, rash eritematoso maculopapuloso, sovrinfezione batterica o fungina.

Interazioni

L'ampicillina può impedire l'assorbimento di altri farmaci a causa dell'effeitto sulla flora batterica intestinale. La contemporanea assunzione di allopurinolo può aumentare il rischio di rash. L'ampicillina può interferire con la e crezione tubulare di methotrexate, mentre la sua eliminazione può essere inibita dalla contemporanea assunzione di probenecid.

Uso e somministrazione

L'ampicillina trova indicazione in molte varietà di infezioni non solo polmonari, ma anche enteriche, biliari, urinarie, ecc.

Il dosaggio dipende dalla gravità della patologia, dall'età del paziente e dalla funzione renale.

L'ampicillina è generalmente somministrata per bocca (fino a 33.5 e al giorno), per via parenterale (500 mg im ogni 4-6 ore), per via endo~enoga lenta o per via intrapleurica.

Amoxicillina

E' un'aminopenicillina con azione e usi simili a quelli dell'ampicillina, da cui si differenzia per un migliore assorbimento dal tratto gastrointestinale, meno influenzato dal cibo. Il suo spettro d'attività è esteso dalla contemporanea somministrazione di inibitori delle beta-lattamasi, come l'acido clavulanico, presente in molte preparazioni commerciali.

Farmacocinetica

Assorbimento L'amoxicillina è resistente alla inattivazione da parte dell'ambiente acido dello stomaco. t più rapidamente e completamente assorbita rispetto all'ampicillina (circa l'80%). L'assorbimento non viene influenzato dalla presenza di cibo. Il picco di concentrazione plasmatica viene raggiunto tra 1 e 2.5 ore dopo una singola dose orale o dopo un'iniezione intramuscolare.

Distribuzione. Viene ben distribuita nel liquido pleurico e nel polmone, nei seni mascellari, nelle secrezioni bronchiali, nelle tonsille, nell'escreato.

Il 20% si lega alle proteine plasmatiche. L'emivita plasmatica è di 1-1.5 ore, ma può aumentare in rapporto all'età e alla funzione renale.

Metabolismo Viene parzialmente metabolizzata dal fegato in composti inattivi.
Eliminazione Circa il 60% della dose viene eliminato immodificato nelle urine in 6 ore attraverso la filtrazione glomerulare e la secrezione tubulare.

Controindicazioni e precauzioni

L'amoxicillina è da somministrare con cautela in pazienti con anamnesi di epatite, psicosi, insufficienza renale, dermatiti ricorrenti, epilessia. disturbi cardiovascolari, edema periferico, ipotensione ortostatica. Non è da prescrivere in soggetti con ipersensibilità a penicilline. Nell'anziano è da assumersi con attenzione, a causa di effetti a carico del SNG

Effetti collaterali

Effetti indesiderati che si rilevano abitualmente sono insonnia e nausea, mentre meno frequenti sono dispnea, edemi periferici, ipotensione ortostatica, depressione, affaticabilità, confusione, psicosi, allucinazioni, ansia, irritabilità. cefalea, difficoltà nella concentrazione.

Interazioni

Con l'alcol si registrano episodi di confusione, affaticabilità, ipotensione. Con gli anticolinergici si può avere un incremento degli effetti di questi ultimi, così come con gli stimolanti il SNC.

Uso e somministrazione

L'amoxicillina è il 4-idroisi-analogo dell'ampicilina, ed è utilizzata in un'ampia varietà di infezioni: dall'actinomicosi alle infezioni biliari, dalle bronchili alle endocarditi, dalle gastroenteriti alla gonorrea, dalle infezioni urinarie quelle midollari, ecc. L'associazione con acido clavulanico amplia ancor più lo spettro. garantendo anche la copertura contro gli agenti microbici amoxicillina-resistenti. cosa non infrequente nelle infezioni delle vie respiratorie. L'amoxicillina è disponibile in formulazioni per via orale o per via parenterale, anche in associazione con acido clavulanico. La dose usuale per bocca corrisponde a 250-500 g ogni 8 ore, per iniezione intramuscolare 500 mg ogni 8 ore.

Bacampacillina

E' considerata un profarmaco, poiché, dopo aver subito idrolisi. libera ampicillina. Le sue caratteristiche sono quindi simili all'ampicillina, da cui si differenzia per un assorbimento più rapido e completo e poco influenzato dal cibo e perché provoca diarrea più frequentemente. Il picco plasmatico viene raggiunto 30'-60' minuti dopo la somministrazione.

 

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