Anidulafungina e fluconazolo

appunti del dott. Claudio Italiano,

Le infezioni da Candida sono piuttosto frequenti, e rappresentano dal 5 al 15% di tutte le infezioni acquisite in ospedale,. Esse rappresentano un problema di salute pubblica serio, esteso non solo ai paesi industrializzati ma anche a tutte le aree geografiche mondiali. La gran parte delle infezioni micotiche invasive è causata dalle specie Candida responsabili di circa il 70-90% di tutte le infezioni fungine invasive (IFI). L'incidenza delle infezioni micotiche è aumentata negli ultimi vent'anni. Lo sviluppo di nuove metodologie per il trapianto d’organo e la chemioterapia hanno aumentato la percentuale di sopravvivenza dei pazienti gravemente immunocompromessi, esponendoli maggiormente al rischio di infezioni fungine invasive. Addirittura da dati recenti emergerebbe con la Candida attualmente sia la terza causa più frequente di infezioni del torrente ematico nelle Unità di terapia intensiva (US; 1995-2002). Tant’è che la candidemia è associata ad elevata morbilità e mortalità Il tasso di mortalità per infezioni da Candida è alto (40-75%) e la mortalità attribuibile a candidemia è stata stimata intorno al 25-38%. La durata della degenza dei pazienti sopravvissuti alla candidemia è di 30 giorni in più in UTI rispetto ai pazienti senza candidemia. I cinque patogeni più diffusi sono: la candida spp, gli enterococchi, lo staphylococcus aureus, l’E. coli, gli staphylococchi coagulasi negativi. Tra le candide, la albicans rimane quella più diffusa in Italia ed Europa (58%), candida che preoccupa per le infezioni invasive che può dare in terapia intensiva, specie nelle forme da Candida non-albicans: c. glabrata, parapsilosis, tropicalis krusei, altre spp. Non anbicans. Queste forme, messe insieme, candida albicans compresa, costituiscono il 40% delle infezioni che si riscontrano nel torrente circolatorio.

"Ma come mai un paziente va incontro ad infezioni da lieviti? condizioni di base dei pazienti con candidemia

chirurgia 933 - 44.7
unità di terapia intensiva 839 -10.2
tumori solidi 471 -22.5
tumori emotologici 257 -12.3
nascita prematura 125 -6
trapianto di organo 74 - 3.5
infezione HIV 63 - 3.0

Perché esistono evidentemente delle condizioni che facilitano tali infezioni:
Le tecniche chirurgiche possono provocare un aumento dell’incidenza di infezioni micotiche
• Prolungata degenza ospedaliera
• Utilizzo di presidi invasivi
• Profilassi antibiotica
• Alimentazione parenterale

In uno studio condotto in Europa su una popolazione di pazienti ospedalizzati, l'intervento chirurgico era il principale fattore di rischio responsabile del 48,3% di tutti i casi di candidemia. La chirurgia gastrointestinale aumenta di 2,5 volte il rischio di candidiasi invasive. Il 40% delle candidemie si verifica in UTI

Fattori di rischio per candidemia nei paziente ospedalizzati

antibioticoterapia
nutrizione parenterale totale
corticosteroidi
neutropenia (<500/mm3)
età
chirurgia (gastrointestinale)* cateteri a permanenza
chemioterapia
ventilazione meccanica
neoplasie maligne
insufficienza renale/emodialisi* cateteri a permanenza
precendente
malnutrizione

Circa il 40% degli isolati di Candida è Candida non-albicans
Molti pazienti in UTI presentano comorbilità o condizioni di base gravi:
• Disfunzione epatica
• Disfunzione renale
• Età (>70 anni)
• Instabilità emodinamica
• Recente chirurgia
• Interazioni farmacologiche multiple
.
I tumori solidi e le neoplasie ematologiche maligne sono condizioni di base frequenti per lo sviluppo di candidemia
In una sorveglianza europea a livello ospedaliero è stato riscontrato che la candidemia si è verificata:
• nel 22,5% in pazienti con tumore solido
• nel 12,3% in pazienti con neoplasie ematologiche
Candida glabrata è stata la specie di Candida non-albicans
più frequentemente isolata (16%) nei pazienti con tumore solido
A causa del vasto numero di funzioni metaboliche, regolatorie e immunologiche sostenute dal fegato, la disfunzione epatica è riconosciuta come uno dei maggiori fattori di rischio per i pazienti in UTI
La disfunzione epatica si manifesta nell’11% dei pazienti gravemente compromessi ed è associata a prognosi infausta
La peritonite spontanea da Candida (SPC) è rara, ma è associata ad un’elevata mortalità. Uno studio realizzato da Choi et al. ha documentato che i tassi di mortalità per SPC in pazienti cirrotici sono pari al 50% alla dimissione dall’ospedale, al 90% a 6 mesi e al 100% ad 1 anno. L’insufficienza renale acuta (IRA) è un fattore di rischio comune nei pazienti gravi ricoverati in UTI .
In studi multicentrici è stato registrato che l’IRA è associata ad un tasso di mortalità molto elevato (39-71%). Tra i pazienti ricoverati in UTI con IRA, la percentuale di infezioni del torrente ematico causate da Candida spp è significativamente più elevata che nei soggetti che non hanno sviluppato questa condizione.

Diagnosi
Spesso la diagnosi viene fatta tardivamente nel corso dell'infezione
• Le manifestazioni cliniche precoci sono aspecifiche (sepsi)
• Le colture non ematiche o provenienti da siti non sterili dell'organismo sono aspecifiche
• Le colture possono diventare positive solo tardivamente
in corso di infezione
• Attualmente nella pratica clinica sono poco diffusi i test sierologici
o le metodiche molecolari
• Le colture ematiche sono positive solo nel 50% circa dei pazienti
Fluconazolo si è dimostrato clinicamente efficace nel trattamento della candidiasi invasiva in pazienti non neutropenici, tuttavia:
• diversi studi hanno dimostrato che in un numero variabile di pazienti ad alto rischio, fra il 30 e il 43%, la terapia con fluconazolo non è riuscita a controllare l’infezione sistemica causata da Candida spp. La percentuale di fallimento della terapia con fluconazolo è stata determinata dall’emergenza di ceppi resistenti e dall’insorgenza di effetti collaterali che hanno reso necessaria la sospensione della terapia.

Un nuovo antifungino: Anidulafungina, Anidulafungina è un derivato della candina naturale, l'echinocandina B, prodotta dall'Aspergillus nidulans.
Le echinocandine hanno un nucleo comune analogo composto da 6 aminoacidi, ma l'elemento chiave per la loro azione è una catena laterale di acidi grassi (area cerchiata) attaccata alla parte N-terminale del nucleo
La catena laterale sintetica, lipofilica (terfenile in testa e coda C-5) conferisce ad anidulafungina caratteristiche uniche di azione anti-Candida
Meccanismo d’azione: Anidulafungina inibisce in modo selettivo la b -1,3-D-glucano sintetasi l'enzima è presente nelle cellule dei funghi, ma non dei mammiferi. Il glucano è essenziale per l'integrità della parete cellulare del fungo In sua assenza, le cellule micotiche sono osmoticamente fragili e facilmente soggette a lisi . Anidulafungina viene somministrata per via parenterale

Presenta un’emivita di distribuzione rapida (0,5-1 h) I picchi ematici (Cmax) e l'esposizione (AUC) aumentano in modo lineare e dose-dipendente e mostrano una bassa variabilità intersoggetto (~ 25%)
Anidulafungina è ampiamente legata alle proteine plasmatiche (84-99%) Lo steady state si ottiene al primo giorno di somministrazione dopo la dose di carico Anidulafungina si distribuisce ampiamente in tutto l'organismo con un volume di distribuzione di 30-50 litri simile al volume del liquido corporeo totale. La lunga emivita di eliminazione (~ 24 ore) di anidulafungina consente un'unica somministrazione giornaliera. Anidulafungina subisce una lenta degradazione chimica a temperature e pH fisiologici ad un peptide ad anello aperto privo di attività antimicotica. Il prodotto ad anello aperto viene successivamente convertito in degradanti peptidici ed eliminato principalmente attraverso escrezione biliare Anidulafungina non è substrato, induttore o inibitore del citocromo P450 Anidulafungina ha una clearance renale trascurabile. I dati di questo studio hanno inoltre dimostrato che anidulafungina è attiva nei confronti delle specie di Candida resistenti a fluconazolo, fra cui Candida albicans, Candida glabrata e Candida krusei Anidulafungina ha dimostrato superiore efficacia sia clinica che microbiologica rispetto a fluconazolo (p<0,02) alla fine di tutte le terapie e al primo follow-up a 2 settimane. Al follow-up a 6 settimane anidulafungina, con percentuali più elevate di risposta globale positiva rispetto a fluconazolo, ha dimostrato la non inferiorità dal punto di vista statistico

L'impiego.
Il primo giorno di trattamento deve essere somministrata una singola dose di carico da 200 mg successivamente seguita da 100 mg al giorno
La durata del trattamento deve basarsi sulla risposta clinica del paziente. In generale, la terapia antimicotica deve proseguire per almeno 14 giorni dopo l'ultima coltura positiva

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